N2‑苯基‑吡啶并[3,4‑D]嘧啶‑2,8‑二胺衍生物及其作为MPS1抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄全部如本文中所定义。已知，本发明的化合物通过与单纺锤体1(Mps1‑也被称为TTK)激酶自身的相互作用直接地或间接地抑制Mps1激酶的纺锤体检查点功能。特别地，本发明涉及这些化合物作为用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的用途。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。

主权项

一种以下示出的式I的化合物：其中：R₁选自：(i)5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、NR_aR_b、OR_a、C(O)R_a、C(O)OR_a、OC(O)R_a、N(R_b)OR_a、C(O)N(R_b)R_a、N(R_b)C(O)R_a、S(O)_pR_a(其中p是0、1或2)、SO₂N(R_b)R_a、或N(R_b)SO₂R_a，其中R_a和R_b各自独立地选自H或(1‑4C)烷基，并且其中在所述取代基中存在的任何烷基部分任选地还被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、4‑7元杂环基、NR_cR_d、OR_c、C(O)R_c、C(O)OR_c、OC(O)R_c、N(R_d)OR_c、C(O)N(R_d)R_c、N(R_d)C(O)R_c、S(O)_qR_c(其中q是0、1或2)、SO₂N(R_d)R_c、或N(R_d)SO₂R_c，其中R_c和R_d各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或其中所述5元或6元杂芳基任选地被稠合至4元、5元、6元或7元杂环，其中稠环体系任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、NR_kR_l、OR_k、C(O)R_k、C(O)OR_k、OC(O)R_k、N(R_l)OR_k、C(O)N(R_l)R_k、N(R_l)C(O)R_k、S(O)_pR_k(其中p是0、1或2)、SO₂N(R_k)R_l、或N(R_k)SO₂R_l，其中R_k和R_l各自独立地选自H或(1‑4C)烷基，并且其中在所述取代基中存在的任何烷基部分任选地还被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、4‑7元杂环基、NR_mR_n、OR_m、C(O)R_m、C(O)OR_m、OC(O)R_m、N(R_n)OR_m、C(O)N(R_n)R_m、N(R_n)C(O)R_m、S(O)_qR_m(其中q是0、1或2)、SO₂N(R_n)R_m、或N(R_n)SO₂R_m，其中R_m和R_n各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或(ii)基团‑C(O)N(R_f)R_e‑或‑S(O)₂N(R_f)R_e‑；其中R_e和R_f各自独立地选自H或(1‑4C)烷基，所述(1‑4C)烷基任选地被卤素或(1‑2C)烷氧基取代；或R_e和R_f被连接使得，连同它们被附接至的氮原子一起，它们形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被独立地自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、NR_gR_h、OR_g、C(O)R_g、C(O)OR_g、OC(O)R_g、N(R_h)OR_g、C(O)N(R_h)R_g、N(R_h)C(O)R_g、S(O)_pR_h(其中p是0、1或2)、SO₂N(R_h)R_g、或N(R_h)SO₂R_g，其中R_g和R_h各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；R₂选自氢、氟、氯、(1‑3C)烷氧基或(1‑3C)氟烷氧基；并且：(i)R₃选自氢或(1‑3C)烷基并且R₄选自(1‑6C)烷基、(3‑9C)环烷基、(3‑9C)环烷基‑(1‑4C)烷基、芳基、芳基‑(1‑4C)烷基、杂环基、杂环基‑(1‑4C)烷基、杂芳基、杂芳基‑(1‑4C)烷基，并且其中R₄任选地还被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、氟、氯、氰基、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂、(1‑4C)烷基、NR_oR_p、OR_o、C(O)R_o、C(O)OR_p、OC(O)R_o、N(R_p)OR_o、C(O)N(R_p)R_o、N(R_p)C(O)R_o、S(O)_pR_o(其中p是0、1或2)、SO₂N(R_p)R_o、或N(R_p)SO₂R_o或(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烷基‑(1‑2C)烷基、4元、5元或6元杂环基、4元、5元或6元杂环基‑(1‑2C)烷基，其中R_o和R_p各自独立地选自H或(1‑4C)烷基、(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基‑(1‑4C)烷基；或(ii)R₃和R₄被连接使得，连同它们被附接至的氮原子一起，它们形成氮连接的4元、5元、6元或7元杂环，其中所述环任选地被稠合至另外的3元、4元、5元或6元环碳环或杂环、5元或6元杂芳基环或苯环以形成双环杂环体系，或通过螺碳原子被连接至另外的4元、5元或6元环碳环或杂环以形成螺双环体系；并且其中所述杂环、双环体系或螺双环体系任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1‑4C)烷基、NR_iR_j、OR_i、C(O)R_i、C(O)OR_i、OC(O)R_i、N(R_j)OR_i、C(O)N(R_j)R_i、N(R_j)C(O)R_i、S(O)_qR_i(其中q是0、1或2)、SO₂N(R_j)R_i、或N(R_j)SO₂R_i，其中R_i和R_j各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；条件是，所述化合物不是以下中的一种：N2‑(2‑甲氧基‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(4‑(1,2‑二甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯基)‑N8‑(2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(4‑(1,2‑二甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N8‑(2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑N2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(2‑甲氧基‑4‑(1‑(2‑甲氧基乙基)‑2‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(2‑乙氧基‑4‑(4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑6‑甲基‑N8‑新戊基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(4‑(1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑甲氧基苯基)‑N8‑(2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N‑(2‑乙氧基‑4‑(4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑6‑甲基‑8‑(6‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛‑2‑基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2‑胺；N8‑(2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑N2‑(2‑甲氧基‑4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)苯基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；N2‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)‑N8‑(2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺；(4‑(3‑甲氧基‑4‑((8‑((2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基)‑6‑甲基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)甲醇。