具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物

摘要

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的通式(I)化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

主权项

一种式I的化合物其中Y为Z为‑CH₂‑、‑C(O)‑或‑CHR₉‑；m为0或1；n为1、2或3；q为1、2、3、4、5或6；R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或‑(CH2)_r‑W‑R_1'；r为0、1或2；W为一键、‑CH₂O‑、‑CH₂C(O)NR_5'‑、‑CH₂C(O)O‑、‑CH₂C(O)‑或‑C(CH₃)₂O‑；R_1'为H、‑CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R₅；其中R₁或R_1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R₅、‑OR₅、卤素、‑CN、‑NO₂、‑NR₅R_5”'、‑C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、‑C(O)NR₅R_5'、‑NR₅S(O)₂R_5'、＝O、‑OCH₂CH₂OH、‑NR₅C(O)NR_5'R_5”、‑S(O)₂NR₅R_5'、‑NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R₅或‑S(O)₂R₅；X为一键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR₅‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R₄R_4')‑；R₂为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基或经取代或未经取代C_2‑6炔基；其中R₂中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R₅、‑OR₅、卤素、‑CN、‑NO₂、‑NR₅R_5”'、‑C(O)OR₅、‑NR₅C(O)R_5'、‑C(O)NR₅R_5'、‑NR₅S(O)₂R_5'、＝O、‑OCH₂CH₂OH、‑NR₅C(O)NR_5'R_5”、‑S(O)₂NR₅R_5'、‑NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、‑卤烷氧基、‑SR₅、‑S(O)R₅或‑S(O)₂R_5；R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基、经取代或未经取代C_2‑6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基；其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自‑OR₅、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR₅、‑S(O)R₅或‑S(O)₂R₅的取代基取代_；R₄为H、‑OR₅、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基、经取代或未经取代C_2‑6炔基、‑COOR₅、‑CONR₅R_5'、‑NR₅COR_5'、‑NR₅R_5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，其中如R₄中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR₅、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR₅、‑S(O)R₅或‑S(O)₂R₅；R_4'为H、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基或经取代或未经取代C_2‑6炔基；R₅、R_5'及R_5”独立地选自H、未经取代C_1‑6烷基、未经取代C_2‑6烯基、未经取代C_2‑6炔基、未经取代芳基或未经取代烷基芳基；R_5”'为H、未经取代C_1‑6烷基、未经取代C_2‑6烯基、未经取代C_2‑6炔基或‑Boc；R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、卤素、‑OR₅、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基、经取代或未经取代C_2‑6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；R₈及R_8'独立地选自H、‑OR₅、卤素、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基或经取代或未经取代C_2‑6炔基；R₉是选自H、经取代或未经取代C_1‑6烷基、经取代或未经取代C_2‑6烯基或经取代或未经取代C_2‑6炔基；且其中如R₁、R_1'、R₂、R₃、R_3'、R₄、R_4'、R₆、R_6'、R₇、R_7'、R₈、R_8'及R₉中所定义的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR₅、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR₅、‑S(O)R₅、‑S(O)₂R₅、C(O)OR₅或C(O)NR₅R_5'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，其条件为当W为一键时，则R_1'不可为H、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基；通式I不包括以下化合物：