透明质酸‑抗肿瘤药偶联物及复合纳米粒组合物的制备和应用

摘要

本发明涉及具有抗肿瘤主动靶向作用的生物降解性透明质酸‑抗肿瘤药物偶联物及复合物纳米粒的制备方法及应用。其特征包括：(1)抗肿瘤药物与连接臂偶联，靶向配基透明质酸或其铵盐与抗肿瘤药物‑连接臂偶联的合成方法；(2)透明质酸‑抗肿瘤药物偶联物与两亲性聚酯嵌段共聚物复合纳米粒的组装新技术。其组合物载药量大大提高，药效提高，体内达到长循环作用，具有肿瘤主动靶向性，降低药物毒副作用。该大分子偶联物及复合物纳米粒组合物可用于注射、口服或黏膜给药；本发明的制备方法工艺成熟、产率较高，适于工业化生产。

主权项

具有肿瘤靶向性作用的透明质酸‑抗肿瘤药偶联物复合纳米粒组合物，其特征在于：该偶联物是利用抗肿瘤药物的活性基团羟基、氨基和羟基、氨基或羧基，通过连接臂形成抗肿瘤药‑连接臂中间产物，透明质酸或其铵盐的羟基或羧基与中间产物反应，通过共价键结合而成透明质酸‑抗肿瘤药偶联物；所述透明质酸‑抗肿瘤药偶联物与两亲性聚酯共聚物组装为多功能复合纳米粒组合物；所述抗肿瘤药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素和喜树碱；所述透明质酸分子量为4500～580000，透明质酸与抗肿瘤药偶联的重量比为1∶0.05～1；透明质酸与抗肿瘤药物的投料比为1∶20～1∶1，透明质酸取代度为3％～48％；透明质酸‑抗肿瘤药偶联物与两亲性聚酯共聚物的组合物重量比为1∶0.2～5；所述连接臂选择氨基酸、琥珀酸酐、顺式乌头酸、顺势乌头酸酐、半琥珀酸酯；所述氨基酸选择L‑谷氨酸、L‑丙氨酸、L‑甲硫氨酸、L‑苯丙氨酸、L‑亮氨酸、L‑异亮氨酸、L‑脯氨酸、L‑赖氨酸或L‑甘氨酸；其中，两亲性聚酯共聚物选自两嵌段共聚物或三嵌段共聚物；所述两嵌段共聚物选自mPEG‑PLA、mPEG‑PCL、mPEG‑PLGA、mPEG‑PAA，三嵌段共聚物选自mPEG‑PLLA‑PMMD、PLA‑PEG‑PLA、PCL‑PEG‑PCL、PLGA‑PEG‑PLGA或PAA‑PEG‑PAA；PMMD为聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸，m为500～20000。