发明名称 一种盐酸厄洛替尼的合成方法
摘要 本发明涉及药物合成技术领域,涉及一种盐酸厄洛替尼的合成新方法。步骤如下:1)以苯乙酮为起始原料,在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮;2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯;3)1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔;4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔;还原方法为还原剂还原或催化加氢还原;5)间氨基苯乙炔与4‑氯‑6,7‑二‑(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼;本发明具有原料廉价易得、生产成本低、操作简便、反应条件温和等优点,适于工业化生产。
申请公布号 CN104193689B 申请公布日期 2017.02.08
申请号 CN201410353572.8 申请日期 2014.07.23
申请人 大连理工大学 发明人 孟庆伟;房金海;曾辉;刘广志;王亚坤;杨帆
分类号 C07D239/94(2006.01)I 主分类号 C07D239/94(2006.01)I
代理机构 大连理工大学专利中心 21200 代理人 李宝元;梅洪玉
主权项 一种盐酸厄洛替尼的合成方法,其特征在于如下步骤:1)以苯乙酮为起始原料,在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮;苯乙酮与硝化试剂的摩尔比为1:1~7;反应温度为‑40~50℃;所述混酸选自浓硝酸与浓硫酸、发烟硝酸与浓硫酸、浓硝酸与醋酸、发烟硝酸与醋酸中的一组;硝化试剂为混酸中浓硝酸或发烟硝酸;2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯,反应温度为25~150℃;间硝基苯乙酮与氯化试剂的摩尔比为1:0.5~10;所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合;所述的机溶剂选自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亚砜、乙腈、1,2‑二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或两种以上混合;反应过程加入缚酸剂,选自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、对二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合;3)1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔,反应温度为20~180℃;1‑氯‑1‑(3‑硝基苯基)乙烯与强碱的摩尔比为1:1~10;4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔;还原方法为还原剂还原,间硝基苯乙炔与还原剂的摩尔比为1:1~10;所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合;5)间氨基苯乙炔与4‑氯‑6,7‑二‑(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼,反应温度为20~100℃;盐酸厄洛替尼的合成路线如下:<img file="FDA0001053786180000021.GIF" wi="1441" he="726" />
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