一种合成1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯的方法

摘要

本发明公开了一种合成1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯方法。以N‑Boc‑4‑哌啶酮为起始原料，与水合肼反应后，接着还原生成N‑Boc‑4‑哌啶肼，随后再与2‑卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑氯/溴吡唑中间体。该中间体在金属镍存在下，温和条件下金属镍催化偶联反应成酯后得到1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。

主权项

一种合成1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步、N‑Boc‑4‑哌啶酮与10‑15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2‑2.0当量的硼氢化钠，室温还原反应1‑2小时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N‑Boc‑4‑哌啶肼，本步收率85‑91％，直接用于下一步反应中；第二步、在0.02‑0.1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N‑Boc‑4‑哌啶肼与1‑1.2当量2‑卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80‑120℃缩合脱水反应得到1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑卤吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1.5‑2.0当量四羟基二硼、3.0当量二异丙基乙基胺、0.01‑0.05当量NiCl₂(dppp)和0.02‑0.10当量PPh₃,随后20‑80℃反应4‑16小时，降温过滤掉无机盐，滤液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有机层加入1.2‑1.5当量频哪醇，检测反应完全后，水洗，有机层硅藻土过滤旋蒸，混合溶剂打浆，过滤后得到1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯，本步收率55‑63％。