含有异噁唑骨架的[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法

摘要

本发明涉及一类含有异噁唑骨架的[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，该类衍生物具有如下结构：其中，R¹＝H，Cl，CH₃；R²＝H，CH₃。本发明的技术方案先采用三组分“一锅法”合成中间体，再串联采用Suzuki偶联反应制备得到产物含有异噁唑骨架的[1,2‑a]咪唑并吡啶衍生物，本合成方法利用二步法，高效合成复杂的药物活性分子，单程反应收率可达到65‑72％的优点，所得的[1,2‑a]咪唑并吡啶衍生物可作为一种溴域蛋白抑制剂，具有潜在抗癌活性。

主权项

一种含有异噁唑骨架的[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征是：该衍生物具有如下结构：其中，R¹＝H，CH₃；R²＝H，CH₃；该方法具有如下步骤：(1)在烧瓶中依次加入分子筛、4‑溴苯甲醛、A组分、催化剂和溶剂甲苯，将上述混合物加热至100℃后加入B组分，加热到110℃进行回流12‑16h，反应结束后，冷却到室温，将所得产物过滤、减压蒸馏、分离纯化即得到中间体产物[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物；(2)将上述所得中间体产物[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物与3，5‑二甲基异噁唑‑4‑硼酸、溶剂甲苯、分子筛，在钯配合物和碱催化剂碳酸铯催化下，110℃进行偶联反应30‑35h后，冷却至室温，将混合物过滤、减压蒸馏、分离纯化后，即得终产物含有异噁唑骨架的[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物；所述的步骤(1)中的催化剂为氯化亚铜和三氟甲磺酰钪混合物，添加摩尔比为2：1，A组分为2‑氨基吡啶或2‑氨基‑4‑甲基吡啶，B组分为苯乙炔或4‑甲基苯乙炔；所述的步骤(2)中的钯配合物为1,1’‑二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)；所述中间体产物[1,2‑a]咪唑并吡啶类衍生物为其中，R¹＝H，CH₃；R²＝H，CH₃。