| 主权项 |
一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：步骤一，合成2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2‑氯苯硫酚(式I)和2，4‑二甲基苯酚(式II)按摩尔比1∶1的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌10～30min，升温至40～60℃，搅拌反应6～10h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：<img file="FSB0000153554250000011.GIF" wi="1558" he="426" />步骤二，制备沃替西汀，具体为：取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶390∶1400～1420的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1′‑联萘‑2，2′‑双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤一所制备的2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2～4h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至40～60℃搅拌反应8～12h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液清洗，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：<img file="FSB0000153554250000021.GIF" wi="1328" he="369" />步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～25℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～3次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；步骤四，纯化，具体为：将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入6～9％的活性炭回流20～40min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～7h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。 |
