用于制备[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法

摘要

公开的是用于制备[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基)氨基]‑链烷酸、衍生物，尤其是5‑芳基取代的和5‑杂芳基取代的[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸的方法。进一步公开的是用于制造[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基)‑氨基]乙酸的前药，例如，[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸酯类和{[3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸酰胺类的方法。所公开的化合物可用作脯氨酰羟化酶抑制剂或用于治疗其中脯氨酰羟化酶抑制是需要的病症。

主权项

用于制备具有下式的化合物的方法：其中R¹为取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；L为具有下式的连接单元：–(CR^7aR^7b)_n–R^7a和R^7b各自独立地为：i)氢；或ii)C₁‑C₆直链、C₃‑C₆支链或C₃‑C₆环状烷基；R⁸选自氢、甲基或乙基；和指数n为从1到4的整数；或其药学上可接受的盐，该方法包括：A)使硼酸与具有下式的3,5‑二卤代‑2‑氰基吡啶在催化剂存在下反应：各Z独立地为氯或溴，形成具有下式的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑卤代‑2‑氰基吡啶：B)使步骤(A)中形成的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑卤代‑2‑氰基吡啶与具有下式的醇盐阴离子反应：其中R²为C₁‑C₁₂直链烷基或C₃‑C₁₂支链烷基，形成具有下式的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑烷氧基‑2‑氰基吡啶：C)使步骤(B)中形成的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑烷氧基‑2‑氰基吡啶与酸反应，形成具有下式的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑羟基‑2‑羧基吡啶：和D)使步骤(C)中形成的5‑芳基或5‑杂芳基‑3‑羟基‑2‑羧基吡啶与具有下式的氨基酸反应：其中步骤(A)中的硼酸选自2‑氟苯基硼酸、3‑氟苯基硼酸、4‑氟苯基硼酸、2‑氯苯基硼酸、3‑氯苯基硼酸、4‑氯苯基硼酸、2‑甲基苯基硼酸、3‑甲基苯基硼酸、4‑甲基苯基硼酸、2‑甲氧基苯基硼酸、3‑甲氧基苯基硼酸、4‑甲氧基苯基硼酸、2‑氰基苯基硼酸、3‑氰基苯基硼酸、4‑氰基苯基硼酸、2‑硝基苯基硼酸、3‑硝基苯基硼酸、4‑硝基苯基硼酸、2‑三氟甲基苯基硼酸、3‑三氟甲基苯基硼酸、4‑三氟甲基苯基硼酸、2‑氨基甲酰基苯基硼酸、3‑氨基甲酰基苯基硼酸、4‑氨基甲酰基苯基硼酸、2‑(吡咯烷‑1‑羰基)苯基硼酸、3‑(吡咯烷‑1‑羰基)苯基硼酸、4‑(吡咯烷‑1‑羰基)苯基硼酸、2‑(环丙烷羰基氨基)苯基硼酸、3‑(环丙烷羰基氨基)苯基硼酸和4‑(环丙烷羰基氨基)苯基硼酸。