用作激酶抑制剂的脲衍生物

摘要

提供式I的化合物，其中R¹、R^1A、R^1C至R^1E、R^a、R^b、X¹、E和G具有说明书中给出的含义，所述化合物具有抗炎活性(例如通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族的成员)并具有治疗用途，包括在药物组合中的用途，特别是在治疗炎性疾病(包括肺、眼和肠的炎性疾病)中的用途。

主权项

式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物其中R¹表示‑L¹‑C(O)N(R^2a)R^2b,‑L^2a‑S(O)_0‑1‑R^2c1,‑L^2b‑S(O)₂‑R^2c2,‑L³‑P(O)R^2dR^2e,‑CH₂N(R^2d1)‑Q‑R^2f,‑O‑S(O)₂‑N(R^2g)R^2h,‑N=S(O)(CH₃)₂,‑S(=O)(=NR²ⁱ)CH₃‑O‑C(R^2x)(R^2y)(R^2z)或‑CH₂‑Het²；L¹、L^2a、L^2b和L³独立地表示键、‑[C(R^3a)(R^3b)]_1‑2‑或‑OC(R^3a)(R^3b)‑，其中后一取代基的O‑原子与苯环连接，或L¹、L^2b或L³表示O；R^2a表示‑[C(R^3a)(R^3b)]‑[C_1‑4亚烷基]‑R^3c，或者当L¹不是键时，R^2a可替代地表示H或R⁴；R^2b表示H或C_1‑6烷基，或者当L¹不是键时，R^2a和R^2b连同它们所连接的N‑原子可替代地形成完全饱和或部分不饱和的4‑7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R^2a和R^2b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C_1–4烷基和C_1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^3c表示‑[O‑CH₂(CH₂)_0‑1CH₂]_1‑12‑R^5a、Het¹或Het²；R^2c1和R^2c2独立地表示被一个或多个卤素基团任选取代的甲基，Het¹,Het²或被选自C_1–2烷基、卤素、OH和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代的C_3‑7环烷基，或者，当L^2a不是键时，R^2c1可替代地表示R^2c3，或者，当L^2b不是键时，R^2c2可替代地表示R^2c3；R^2c3表示C_2–7烷基、C_2–7烯基、C_2–7炔基或苯基，所述后四个基团被选自C_1–2烷基、卤素、OH和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^2d表示C_1‑4烷基；R^2e表示C_1‑4烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑4烷氧基或OH；或者R^2d和R^2e一起组合形成C_3‑6亚烷基；R^2d1表示H或R^2d；Q表示C(O)或S(O)₂；R^2f表示R⁴，或者当Q表示C(O)时，R^2f可替代地表示H；R^2g和R^2h独立地表示H或R⁴；R²ⁱ表示H或甲基；R^2x表示被一个或多个OH基团取代的C_1‑6烷基；R^2y和R^2z独立地表示H或被OH任选取代的C_1‑4烷基；R^3a和R^3b在每次出现时独立地表示H或甲基；R⁴在每次出现时独立地表示Het¹、Het²、C_1–6烷基、C_3‑7环烷基或苯基，所述后三个基团被选自C_1–2烷基、卤素、氧代、OH、C_1‑2烷氧基和N(R^4a)R^4b的一个或多个取代基任选取代；R^5a表示OR^5b或N(R^5c)R^5d；R^4a、R^4b和R^5b至R^5d独立地表示H或被一个或多个卤素或OH取代基任选取代的C_1‑4烷基，或R^5c和R^5d或R^4a和R^4b连同它们所连接的N‑原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4‑7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R^5c和R^5d或R^4a和R^4b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C_1–4烷基和C_1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^1A表示H、OH、卤素、氰基，C_1–6烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_1‑6烷氧基，所述后四个基团被选自C_1–2烷基、卤素、OH和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，Het¹或苯基，所述后一基团被选自卤素、C_1–2烷基和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^1C和R^1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；R^1D表示三甲基甲硅烷基、Het¹、Het²、三氟甲基、C_2–7烷基、C_2–7烯基、C_2–7炔基、C_3‑7环烷基或苯基，所述后五个基团被选自C_1–2烷基、卤素、OH和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；Het¹在每次出现时独立地表示完全芳族的5‑10元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、卤素、N(R^4a)R^4b、C_1‑2烷基和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，所述后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；Het²在每次出现时独立地表示完全饱和或部分不饱和的4‑8元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、氧代、N(R^4a)R^4b、C_1‑2烷基和C_1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^a和R^b连同它们连接的C‑原子一起形成稠合苯环或吡啶环，所述后两个环被选自C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、氰基和卤素的一个或多个取代基任选取代，或者R^a和R^b之一表示H、卤素、氰基、C_1‑3烷基或C_1‑3卤代烷基和另一个独立地表示卤素、氰基、C_1‑3烷基或C_1‑3卤代烷基，或者R^a和R^b一起组合形成C_3‑5亚烷基或C_3‑5亚烯基，所述后两个基团被选自C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、氰基和卤素的一个或多个取代基任选取代；X¹表示CH或N；E表示N(G¹)、O或S；G表示被一个或多个Y¹任选取代的苯基，被一个或多个Y²任选取代的Het³，R^6a或C(O)R^6b；G¹表示H或C_1‑3烷基；或者G和G¹一起组合形成C_3‑6 n‑亚烷基，在C2和C3之间被‑O‑、‑S(O)_0‑2‑或‑N(R^c)‑间断的C_4‑5 n‑亚烷基，或者在C2和C3之间或在C3和C4之间被‑O‑、‑S(O)_0‑2‑或‑N(R^c)‑间断的C₆ n‑亚烷基，所述n‑亚烷基中的任一个被选自卤素、OH、氧代、C_1–4烷基和C_1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代，所述后两个基团被一个或多个卤素原子或被OH任选取代；各个Y¹独立地选自卤素、OH、氰基、SF₅、CO₂H、‑OC(O)NH₂，P(O)R^6cR^6d，E¹‑N(R^6e)R^6f，E²‑S(O)₂R^6g，E³‑[C(R^3a)(R^3b)(CH₂)_0‑1CH₂‑O]_2‑8‑R^6h，‑C≡C‑R⁶ⁱ，‑N=S(O)R^6jR^6k，Het^a，C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑6环烷氧基、‑S(O)_0‑1‑C_1‑6烷基和‑S(O)_0‑1‑C_3–6环烷基，所述后六个基团被选自卤素、OH、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基和C_3‑6环烷基的一个或多个取代基任选取代；各个Y²独立地表示氧代或Y¹；E¹表示直接的键，‑C(O)‑,‑S(O)₂‑,‑[C(O)]_p‑C_1‑8亚烷基,‑C(O)‑NR^7a‑CH₂‑[C_1‑7亚烷基]‑,‑Q¹‑CH₂‑[C_1‑5亚烷基]‑,所述后三个基团的亚烷基部分被选自卤素、C_1‑3烷基和OH的一个或多个取代基任选取代；E²表示直接的键,‑O‑,‑NR^7a‑C_1‑6亚烷基或‑Q²‑CH₂‑[C_1‑5亚烷基]‑,所述后两个基团的亚烷基部分被选自卤素、C_1‑3烷基和OH的一个或多个取代基任选取代；E³表示‑C(O)NR^7a、‑O‑或S(O)_0‑2；Q¹和Q²独立地表示O或S(O)_0‑2；p表示0或1；R^6a表示C_1‑8烷基，其中所述烷基的不直接与E连接的一个或两个非相邻的C‑原子任选地被独立地选自O和N的杂原子替换，和/或其中所述烷基被一个或多个R⁸取代基取代；R^6b表示C_1‑8烷基，其中所述烷基的一个C‑原子，或所述烷基的两个非相邻的C‑原子，任选地被独立地选自O和N的杂原子替换，和/或其中所述烷基被一个或多个R⁸取代基取代；R^6c和R^6d独立地表示C_1‑3烷基或C_1‑3烷氧基，或R^6c和R^6d一起组合形成C_4‑6亚烷基；R^6e和R^6f独立地表示H、Het⁴或C_1‑8烷基，所述后两个基团被R^7b和/或选自C_1–2烷基、卤素、N(R^7c)R^7d和OH的一个或多个取代基任选取代，或R^6e和R^6f连同它们所连接的N‑原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4‑7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R^6e和R^6f连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C_1‑4烷基、C_3–7环烷基和C_1‑4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R^6g表示C_1–6烷基、C_3–6环烷基或苯基，所述后三个基团被选自卤素、OH、Het⁵、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基和C_3‑6环烷基的一个或多个取代基任选取代；R^6h、R⁶ⁱ、R^6j和R^6k独立地表示被一个或多个卤素原子任选取代的C_1‑4烷基，或R^6h和R⁶ⁱ独立地表示H；R^c、R^7a、R^7c和R^7d在每次出现时独立地表示H或C_1‑3烷基；R^7b表示C_1‑4烷氧基、‑(S)_0‑2‑C_1‑4烷基、‑S(O)_1‑2‑C_1‑4烷基、苯基或Het⁶，所述后两个基团被选自卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_3–7环烷基、C_1‑4烷氧基、OH、氨基和氰基的一个或多个取代基任选取代，和所述Het⁶基团还可被氧代取代；R⁸在每次出现时独立地表示卤素、OH、氧代、C_1‑4烷氧基、C_3‑8环烷基、Het⁷或苯基，所述后四个基团被选自卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基、OH、氨基和氰基的一个或多个取代基任选取代，和所述Het⁷基团还可被氧代取代；Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶和Het⁷独立地表示完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4‑10元杂环基，所述杂环基包含选自N、O和S的一个或多个杂原子；和Het^a表示完全饱和、部分不饱和或完全芳族的5‑6元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子，和所述基团被选自卤素、OH、氧代、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基和C_3‑6环烷基的一个或多个取代基任选取代。