一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体

摘要

本发明公开了抗肿瘤药物达克米替尼(dacomitinib)的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)；化合物(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得达克米替尼(TM)，发明了新的磺酸酯化合物用于制备达克米替尼，该制备方法工艺简洁、经济和环保，提高了产品质量，适合工业化放大的要求。

主权项

达克米替尼的制备方法，其特征在于：包含下述步骤：(1)4‑羟基‑6‑氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(I)与4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰氯进行酰化反应生成4‑羟基‑6‑[4‑(1‑哌啶基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(II)；(2)4‑羟基‑6‑[4‑(1‑哌啶基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)‑甲基‑7‑甲氧基‑6‑(4‑(哌啶‑1‑基)叔‑2‑烯胺)喹啉‑4‑甲基磺酸酯(III)；(3)E)‑甲基‑7‑甲氧基‑6‑(4‑(哌啶‑1‑基)叔‑2‑烯胺)喹啉‑4‑甲基磺酸酯(III)与4‑氟‑3‑氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；上述步骤中涉及的反应方程式如下：