一种维生素D₂衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及一种维生素D₂衍生物的制备方法，其包括如下步骤：（1）、将γ‑酰胺磷盐化合物加入醚类溶剂中强碱溶液，随后醛，得无色油状物；（2）、将上述制得的无色油状物加入溶剂中，随后加入二碳酸二叔丁酯和催化剂，得有机相Ⅰ；在制得的有机相Ⅰ中加入反应溶剂，再滴加甲基格式试剂得有机相Ⅱ；（3）、向步骤（2）中制得的有机相Ⅱ中加入反应溶剂，随后加入四丁基氟化铵三水合物，反应完全后，加入水稀释反应液，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析纯化，得成品维生素D₂衍生物。本发明具有反应选择性好、总收率高及操作简便的优点。

主权项

一种维生素D₂衍生物的制备方法，其包括如下步骤：（1）、将下式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物加入醚类溶剂中后氮气置换，在温度为‑40～0℃下搅拌滴加强碱溶液，滴加完毕后， 升温至室温，搅拌反应1～5小时；R₃为苯基、取代苯基或者烷基；R₄为苯基、取代苯基或者烷基；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物和醚类溶剂的重量体积比为1:5～1:20；强碱溶液为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的正己烷溶液，其摩尔浓度为1～2.5，式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物与甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的摩尔比为1:1.5～1:3；随后将反应液冷却至‑25～‑15℃，缓慢加入下式表示的醛，该温度下恒温搅拌反应1～5小时，升温至室温搅拌4～10小时；加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析纯化，得下式（V）表示的无色油状物；R₁为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；R₂为氢或叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基；式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物和式（III）表示的醛的摩尔比为1:0.5～1:1.5；稀盐酸的重量浓度为1%～10%，式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物与每次萃取用的乙醚的重量体积比为1:5～1:20，式（IV）表示的γ‑酰胺磷盐化合物与无水硫酸镁的质量比为1:0.1～1:1；（2）、将上述制得的式（V）表示的无色油状物加入溶剂中，随后加入二碳酸二叔丁酯和催化剂，室温搅拌反应10～20小时；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相；溶剂为二氯甲烷、1，2‑二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；式（V）表示的无色油状物与溶剂的重量体积比为1:5～1:20；式（V）表示的无色油状物和二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.1～1:3.0，催化剂为吡啶、2‑甲基吡啶、2，6‑二甲基吡啶或4，4‑二甲氨基吡啶，式（V）表示的无色油状物和催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.10；稀盐酸的重量浓度为1%～10%，式（V）表示的无色油状物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；式（V）表示的无色油状物和饱和食盐水重量体积的比为1:5～1:20；无水硫酸镁和式（V）表示的无色油状物的重量比为1:0.1～1:1；在制得的有机相中加入反应溶剂，再在‑5～5℃缓慢滴加甲基格式试剂，滴加完毕后室温搅拌1～3小时，用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得下式（）表示的有机相；反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，反应溶剂与有机相的重量体积比为1:5～1:20；甲基格式试剂的浓度为0.5～2 mol/L，甲基格式试剂与有机相的摩尔比为2:1～4:1；稀盐酸的重量浓度为1%～10%，有机相和稀盐酸重量比为1:2～1:20；有机相和饱和食盐水重量体积比为1:5～1:20；无水硫酸镁和有机相的重量比为1:0.1～1:0.5；（3）、向步骤（2）中制得的式（）表示的有机相中加入反应溶剂，随后加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF)，室温搅拌反应10～20小时，反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析纯化，得成品维生素D₂衍生物；反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；式（）表示的有机相和反应溶剂的重量体积比为1:5～1:20；式（）表示的有机相和四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1:3～1:10；式（）表示的有机相I和水的重量比为1:5～1:20；式（）表示的有机相I和乙酸乙酯重量体积比为1:5～1:20；无水硫酸镁和有机相I的重量比为1:0.1～1:0.5。