高纯度氟氧头孢钠制备工艺

摘要

本发明公开了一种高纯度氟氧头孢钠制备工艺，该工艺首先是以氟氧头孢中间体为基础进行成酸反应，所得反应液经水洗、萃取、无菌过滤等步骤，进入溶析结晶步骤经一次结晶，即可得到纯度99.90%以上的氟氧头孢钠产品，其中溶析结晶的关键在与溶析剂的选择与配比以及同时滴加成盐剂和溶析剂并养晶。本发明的方法克服了氟氧头孢钠溶析结晶过程难以控制的问题，以氟氧头孢中间体为原料，一步制成钠盐，并且通过一次结晶即使所得产品达到了纯度99.9%以上的目标，这是现有冻干法或普通溶析结晶工艺步骤发无法达到的，所得产品质量符合甚至超出了日本药典JP16的标准，具有更加广泛的应用前景。

主权项

一种氟氧头孢钠制备工艺，其特征是，包括以下操作：a）成酸反应：以氟氧头孢中间体为基础进行成酸反应，得含有氟氧头孢酸的反应液；所述氟氧头孢中间体化学名称为(6R,7R)‑3‑氯‑7‑（2‑（（二氟甲基）硫基）乙酰胺基）‑7‑甲氧基‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑（二苯甲基）羧酸酯；b）水洗、萃取、无菌过滤：‑10~25℃条件下，在所得反应液中同时加入有机溶媒和碱液，调节pH=4～8，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到水相中，然后静置分层，回收水相；在回收的水相中加入有机溶媒和酸液，调节pH=0～3，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到有机相中，回收有机相；将回收的有机相脱色、除水并无菌过滤，得无菌滤液；c）溶析结晶：‑10~25℃条件下，在所得无菌滤液中投入晶种并同时滴加成盐剂和溶析剂A，待开始出晶后，停止加入成盐剂和溶析剂A，养晶1.5‑2.5小时，再将剩余成盐剂和溶析剂A滴加完成，养晶3.5‑4.5小时；所述成盐剂的投料量以其所含钠离子与所述无菌滤液中氟氧头孢酸的摩尔比为1.0‑4.5︰1为基准；所述溶析剂A用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的1‑15倍，其由丁酮与二氯甲烷按体积比15︰0.5‑2混合制得；d）将c）步所得物料过滤，所得滤饼经洗涤、干燥，得氟氧头孢钠结晶。