作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2＇基团的大环化合物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量均如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

主权项

式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐：其中：环A独立地选自6元芳基及5至6元杂环基，其中所述芳基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R⁴取代；环B为任选在化合价容许的情况下经一个或多个R³取代的5至10元杂环基，或包含碳原子及1至4个选自N、NR^3c、O及S(O)_p的杂原子且任选在化合价容许的情况下经一个或多个R³取代的5至10元杂环基；G¹独立地选自C_3‑10碳环基及5至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R⁸取代；X独立地选自C_4‑8亚烷基及C_4‑8亚烯基，其中所述亚烷基及亚烯基经R¹及R²取代；或者所述亚烷基及亚烯基的一个或多个碳原子可经以下基团替代：O、C＝O、S(＝O)_p、S(＝O)_pNH及NR¹⁵；Y独立地选自‑CR¹³NH‑、‑NHC(＝O)‑、‑C(＝O)NH‑、‑S(＝O)_pNH‑、‑NHS(＝O)_p‑及C_1‑2亚烷基；R¹及R²独立地选自H、D、卤素、卤代烷基、C_1‑6烷基(任选经R⁶取代)、羟基及任选经R⁶取代的烷氧基及任选经R⁶取代的C_3‑6环烷基；任选地，在R¹及R²连接至相同碳原子时，它们一起形成氧代基团或C_3‑6环烷基；任选地，在R¹及R²连接至彼此相邻的碳原子时，它们一起形成键或碳环基；任选地，R¹及R¹⁵或R²及R¹⁵一起形成环；R³独立地选自H、NO₂、＝O、卤素、卤代烷基、C_1‑4烷基(任选经R⁶取代)、C_2‑4烯基(任选经R⁶取代)、C_2‑4炔基(任选经R⁶取代)、CN、‑(CH₂)_n‑OR⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑C(＝O)R⁵、‑(CH₂)_n‑C(＝O)OR⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(＝O)OR⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(＝O)R⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(N‑CN)NHR⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(NH)NHR⁵、‑(CH₂)_n‑N＝CR⁹NR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(＝O)NR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹C(＝S)NR⁹C(＝O)R⁵、‑(CH₂)_n‑S(＝O)_pR⁵、‑(CH₂)_n‑S(＝O)_pNR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹S(＝O)_pNR⁵R⁵、‑(CH₂)_n‑NR⁹S(＝O)_pR⁵、‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基及‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R⁶取代；任选地，该杂环基上的两个相邻R³基团可形成任选经R⁶取代的环；R^3c独立地选自H、卤代烷基、C_1‑4烷基(任选经R⁶取代)、‑(CH₂)_1‑2‑OH、C(＝O)C_1‑4烷基、‑(CH₂)_1‑2‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OC_1‑4烷基、S(＝O)_pC_1‑6烷基、‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基及‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R⁶取代；R⁴独立地选自H、OH、NH₂、卤素、CN、C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、‑CH₂OH、‑C(＝O)OH、‑CH₂C(＝O)OH、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NH(C_1‑4烷基)、‑C(＝O)N(C_1‑4烷基)₂、‑S(＝O)₂C_1‑4烷基、‑S(＝O)₂NH₂、C_3‑6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R⁶取代；R⁵独立地选自H、C_1‑4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基及‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R⁶取代；或者，R⁵及R⁵与它们所连接的氮原子一起形成任选经R⁶取代的杂环；R⁶独立地选自H、‑(CH₂)_n‑OH、＝O、‑(CH₂)_nNH₂、‑(CH₂)_nCN、卤素、C_1‑6烷基、‑(CH₂)_n‑C(＝O)OH、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NH₂、‑(CH₂)_n‑C(＝O)OC_1‑4烷基、‑(CH₂)_n‑OC_1‑4烷基、‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基、‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基及‑O‑4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R¹⁰取代；R⁷独立地选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基、卤代C_1‑3烷基及C_1‑3烷基；R⁸独立地选自H、卤素、‑(CH₂)_nCN、C_1‑6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯基团、酰胺基团、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基羰基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺基团、‑(CH₂)_n‑芳基、‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基及‑(CH₂)_n‑4至12元杂环基，其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R¹⁰取代；或者，两个相邻R⁸基团一起形成任选经R¹⁰取代的杂环；R⁹系H或C_1‑6烷基；R¹⁰独立地选自H、C_1‑6烷基(任选经R¹¹取代)、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、芳基(任选经R¹¹取代)、‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基(任选经R¹¹取代)、‑(CH₂)_n‑O‑4至10元杂环基(任选经R¹¹取代)、卤素、‑(CH₂)_nCN、NO₂、＝O、C(＝O)NR¹²R¹²、‑(CH₂)_nC(＝O)OR¹²、Si(C_1‑4烷基)₃、‑(CH₂)_n‑OR¹²、‑(CH₂)_n‑NR¹²R¹²、‑S(＝O)_pC_1‑6烷基、NR¹²S(＝O)_pC_1‑6烷基、S(＝O)_pNR¹²R¹²及C(＝NOH)NH₂；R¹¹在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1‑5烷基、‑(CH₂)_n‑OH、C_3‑6环烷基、苯基及杂环基；R¹²在每次出现时独立地选自H、任选经R¹¹取代的C_1‑5烷基、C_3‑6环烷基、苯基及杂环基，或R¹²及R¹²与它们所连接的氮原子一起形成任选经C_1‑4烷基取代的杂环；R¹³在每次出现时独立地选自H、卤代C_1‑4烷基、C_1‑4烷基、C(＝O)OH、C(＝O)O(C_1‑4烷基)、C(＝O)O(CH₂)₂O(C_1‑4烷基)、C(＝O)O(卤代C_1‑4烷基)、CH₂C(＝O)OH、CH₂C(＝O)O(C_1‑4烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1‑4烷基)、C(＝O)N(C_1‑4烷基)₂及‑C(＝O)NH(C_1‑4烷氧基)；R¹⁵为H或C_1‑6烷基；n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3及4的整数；且p在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数。