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琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中依次加入N‑甲基吡咯烷酮、3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶、N,N‑二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2‑氰基‑5‑氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，‑15℃～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈；该步骤所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N‑二异丙基乙胺与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N‑甲基吡咯烷酮与纯净水的用量比为1ml：(0.8～3.5)ml；(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈、碳酸钠、(R)‑3‑胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤得到滤饼，然后使用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30‑55℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次重结晶，冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈；该步骤中，所述步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈与(R)‑3‑胺基哌啶二盐酸盐的用量比为(1.2～3)g：1g；所述异丙醇与步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈的用量比为(10.5～14.1)ml：(1.0～4.0)g；所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比为(150～185)ml：(15.0～45.0)g：1g：(0.8～2.0)ml；(3)再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈加入反应瓶中，加热至45～65℃至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3～1h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应9～13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀；该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈的用量比为(45～60)ml：(4.5～10.0)g；所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45～60)ml：(1.5～3.5)g。 |
