一种扎布沙星中间体及其合成方法

摘要

一种扎布沙星中间体及其合成方法，其包括以下步骤：以甘氨酸酯盐酸盐起始原料，与丙烯酸乙酯进行加成，然后在碱性条件下环合，再在碱性条件下与甲醛进行羟甲基化反应，然后与甲氧胺盐酸盐成亚胺，最后与对甲苯磺酰氯成酯得到目标化合物，本发明的工艺优点是原料易得，价格便宜，收率适中，操作简单。

主权项

一种扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：第一步，以式（7）所示的甘氨酸酯盐酸盐为原料与式（6）所示的丙烯酸乙酯进行加成反应，然后用式（5）所示的氯甲酸苄酯保护生成式（4）所示的化合物；在第一反应溶剂中，先用碱在15~20℃下将式（7）所示的甘氨酸酯盐酸盐游离成甘氨酸酯，然后在0~15℃下将式（6）所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反应液中，升温至20~45℃反应20~28小时；反应完毕后于‑10~15℃将氯甲酸苄酯滴加到反应体系中，滴加完毕升温至20~35℃反应2~4小时，反应完毕进行抽滤得滤液，将所述滤液浓缩至干，得到式（4）所示的化合物；其中，所述第一反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第一反应溶剂与甘氨酸酯盐酸盐的质量比为4~6.4:1；所述甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸丙酯盐酸盐以及甘氨酸异丙酯盐酸盐中的任意一种；所述甘氨酸酯盐酸盐、丙烯酸乙酯以及氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5；所述甘氨酸酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1:2.1~3.5；所述碱为吡啶、碳酸氢钠以及碳酸钠中的任意一种；第二步，在碱性条件下进行环合反应；将所述第一步得到的式（4）所示的化合物溶解在第二反应溶剂中制成反应液，‑5~15℃下将反应液滴加到含碱的溶液中，滴加完毕后升温至15~30℃反应2~4小时，加水以终止反应；再用浓盐酸调节反应体系的pH至2~4，分液收集有机层，再将有机层蒸干即得式（3）所示的化合物；所述式（4）所示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1.2~1.6；所述第二反应溶剂选自苯、甲苯、正己烷以及环己烷中的任意一种；所述第二反应溶剂与式（4）所示的化合物的质量比为4~12:1；所述碱选自甲醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的任意一种；第三步，式（3）所示的化合物与甲醛反应进行羟甲基化，再与甲氧胺盐酸盐成亚胺；在20~35℃下式（3）所示的化合物溶解在第三反应溶剂中得反应液，再将反应液在碱存在条件下与甲醛生成羟甲基化合物；该羟甲基化合物再与甲氧胺盐酸盐反应，反应完毕进行抽滤得滤饼，将滤饼进行提取、抽滤得滤液，将滤液浓缩后再提纯得式（2）所示的化合物；所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第三反应溶剂与式（3）所示的化合物的质量比为3.2~6.4:1；所述式（3）所示的化合物与碱的摩尔比为1:1.2~1.8；所述式（3）所示的化合物、甲醛及甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1~1.5:1.1~1.5；第四步，式（2）所示的化合物与对甲苯磺酰氯成酯得式（1）所示的化合物；在‑5~10℃下将对甲苯磺酰氯滴加到所述式（2）所示的化合物的碱性溶液中，滴加完毕后升温至20~35℃反应2~3小时，反应完毕加水以结束反应，分液收集有机层，蒸干溶剂提纯后，抽滤烘干即得式（1）所示的化合物；其中，所述碱性溶液中所用碱为三乙胺或吡啶；所述合成方法的化学反应式如下：，所述R₁为甲基、乙基、丙基以及异丙基中的任意一种。