一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用

摘要

本发明涉及一种[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸类化合物及其制备和应用，所述化合物为[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸、(R)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸或(S)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸；结构式分别如下：本发明用于替诺福韦的制备可以很好的解决目前工艺的缺陷；自身工艺具有收率高、产品质量好等优点，可大幅度降低替诺福韦生产成本，适合于工业化生产。

主权项

一种[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸类化合物的制备方法，包括：(1)按摩尔比1：1～1：3将(R)‑1‑卤代‑2‑丙醇或(S)‑1‑卤代‑2‑丙醇在干燥氯化氢气体的存在下，室温～65℃下与多聚甲醛反应得到(R)‑1‑卤代‑2‑氯甲氧基丙烷或(S)‑1‑卤代‑2‑氯甲氧基丙烷；(2)按摩尔比1：1～1：3将步骤(1)得到的产物于50～120℃与亚膦酸三烷基酯反应得到(R)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基亚膦酸二烷基酯或(S)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基亚膦酸二烷基酯；(3)步骤(2)得到的产物在三甲基溴硅烷乙腈溶液、溴化氢水溶液、三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂中的一种的作用下水解，然后用强碱调节pH值至10～14，萃取得水相再用强酸调节pH值至2～3，萃取、蒸馏即得(R)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸或(S)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸。