二氮杂环庚烷衍生物及其用途

摘要

本发明提供了式(I)、(II‑C)(例如，式(II))和(III)中任一项的化合物，及其药物组合物。式(I)、(II‑C)和(III)中任一项的化合物是溴结构域和/或含溴结构域蛋白(例如，溴和额外末端(BET)蛋白)的结合剂。本发明还提供了方法、用途和试剂盒，其使用所述化合物和药物组合物抑制溴结构域和/或含溴结构域蛋白的活性(例如，升高的活性)，和用于治疗和/或预防受试者中溴结构域或含溴结构域蛋白有关的疾病(例如，增殖性疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病和辐射中毒)。所述化合物、药物组合物和试剂盒还可用于男性避孕。

主权项

式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：为单键或双键；X¹为‑O‑、‑S‑或‑C(R^X1)₂‑，其中R^X1在每种情况下独立地为氢、卤素或取代或未取代的C_1‑6烷基；Y¹为N或CR^Y1，其中R^Y1为氢、卤素或取代或未取代的C_1‑6烷基；Z¹为‑O‑、‑N(R^Z1)‑或‑C(R^Z1)₂‑，其中R^Z1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基，或两个R^Z1一起形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；R^A1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‑OR^A1a、‑N(R^A1a)₂、‑SR^A1a、‑CN、‑SCN、‑C(＝NR^A1a)R^A1a、‑C(＝NR^A1a)OR^A1a、‑C(＝NR^A1a)N(R^A1a)₂、‑C(＝O)R^A1a、‑C(＝O)OR^A1a、‑C(＝O)N(R^A1a)₂、‑NO₂、‑NR^A1aC(＝O)R^A1a、‑NR^A1aC(＝O)OR^A1a、‑NR^A1aC(＝O)N(R^A1a)₂、‑OC(＝O)R^A1a、‑OC(＝O)OR^A1a或‑OC(＝O)N(R^A1a)₂，其中R^A1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R^A1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；a为0、1、2、3、4、5、6、7或8；R^B1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‑OR^B1a、‑N(R^B1a)₂、‑SR^B1a、‑CN、‑SCN、‑C(＝NR^B1a)R^B1a、‑C(＝NR^B1a)OR^B1a、‑C(＝NR^B1a)N(R^B1a)₂、‑C(＝O)R^B1a、‑C(＝O)OR^B1a、‑C(＝O)N(R^B1a)₂、‑NO₂、‑NR^B1aC(＝O)R^B1a、‑NR^B1aC(＝O)OR^B1a、‑NR^B1aC(＝O)N(R^B1a)₂、‑OC(＝O)R^B1a、‑OC(＝O)OR^B1a或‑OC(＝O)N(R^B1a)₂，其中R^B1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R^B1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；b为0、1、2或3；R^C1为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氧保护基；R^D1为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‑OR^D1a、‑N(R^D1a)₂、‑SR^D1a、‑CN、‑SCN、‑C(＝NR^D1a)R^D1a、‑C(＝NR^D1a)OR^D1a、‑C(＝NR^D1a)N(R^D1a)₂、‑C(＝O)R^D1a、‑C(＝O)OR^D1a、‑C(＝O)N(R^D1a)₂、‑NO₂、‑NR^D1aC(＝O)R^D1a、‑NR^D1aC(＝O)OR^D1a、‑NR^D1aC(＝O)N(R^D1a)₂、‑OC(＝O)R^D1a、‑OC(＝O)OR^D1a或‑OC(＝O)N(R^D1a)₂，其中R^D1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R^D1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；R^E1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；R^F1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；R^G1为氢、卤素或取代或未取代的C_1‑6烷基；和R^H1为氢、卤素或取代或未取代的C_1‑6烷基；或R^G1和R^H1一起形成取代或未取代的苯基环。