| 摘要 |
一种制备普乐沙福的方法，属于药物合成技术领域。其首先将1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯偶联反应，然后将得到的中间体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷]进行还原、纯化，得到目标产物普乐沙福。偶联反应可以在常规的烧瓶等反应器中进行，也可以在微反应器中进行。由于对苯二甲酰氯活性较高，与1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷的反应收率可达到99.2％，普乐沙福总收率达到81.8％。该方法具有工艺设备简单，生产效率高，产品收率高，易于放大等特点，是一种绿色环保高效的合成普乐沙福的方法。 |
| 主权项 |
一种制备普乐沙福的方法，其步骤如下：(1)将1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷溶于无水乙腈中，得到均相溶液；(2)将对苯二甲酰氯溶于三乙胺中，得到均相溶液；(3)1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯的偶联反应，包括在常规反应器中偶联或在微反应器中偶联两种方法之一：A.常规反应器中偶联：将上述两种均相溶液在烧瓶中混合反应，反应液过滤，固体以二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷]；B.微反应器中偶联：将上述两种均相溶液同时用计量泵分别注入微反应器中，混合并反应后收集流出液体，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷]；1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷、对苯二甲酰氯和三乙胺的用量摩尔比为2～5：1：6～10，反应温度为40～90℃；常规反应器中偶联反应的时间为20～50h；微反应器中偶联反应的时间为0.5～4h；重结晶溶剂二甲基亚砜/乙醇的体积比1：3～1：5；(4)还原纯化过程：将步骤(3)得到的对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷]与硼氢化钠、冰醋酸在二氧六环中进行反应40～50h，然后用盐酸调节pH＝1～3；减压回收溶剂，加蒸馏水后搅拌溶解，再加入氢氧化钠溶液调节pH＝11～13；最后减压蒸除溶剂，二氯甲烷提取，减压浓缩并用乙醇/丙酮重结晶，得白色固体普乐沙福纯品；对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11‑四氮杂‑5,7,12‑三氧代环十四烷]、硼氢化钠、冰醋酸三者的用量摩尔比为1：25～35：25～35。 |
