用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团

摘要

本公开是下式可用于含氮或羟基的药物或药物活性物质形成前药的引入基团：和包含前药的药物组合物。

主权项

一个前药或其药学可接受的盐，包含一个通过在生理条件下(例如pH在7.0和7.6之间，37℃)易水解的共价键连接到引入基团的含氮或羟基的药物或药物活性成分，其中引入基团如下式:其中X选自OH、SH、NH₂和HN‑R₀；Y选自NH、N‑R_O、CH₂、C(R_pR_q)、O(条件是X不是OH或SH)、S(条件是X不是OH或SH)、C(R_pR_q)，当X是HN‑R₀，其中R₀和R_P和与其相连的原子共同形成4、5或6元杂环，和C(O)；Y₁选自C(R₃R₄)、C(O)(条件是Y不是C(O))、O(条件是Y不是OH或SH)、S和SO2(条件是Y不是OH或SH)、N‑R_n和Y和A之间的一个共价键；J₁是C(R₁₀R₁₁)或B和C(O)‑药物/药物活性物质之间的一个共价键。A,B,a,b,R₀,R_O,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀,R₁₁,R₁₂,R₁₃,R_m,R_n,R_p,R_q,R’,R’₁,R’₂,R”,R’”独立选自有1‑20个碳原子的直链和支链烷基；有6‑15个碳原子的芳基；有3、4、5、6、7、8、9或10元环的环烷基；有2‑20个碳原子的烯基；有4、5、6、7、8、9或10元环的环烯基；有2‑20个碳原子的炔基；有5、6、7、8、9或10元环的环炔基；单环和多环；酰基，芳基羰基，烷基羰基；芳基酰胺，烷基酰胺；芳烷基；烷芳基，芳烯基；芳炔基；烯芳基；炔芳基；低级酰氧烷基(loweracyloxyalkyl)；和羧烷基(carboxyalkyl),其中烷基、芳基、烯基和炔基定义如上；以上单或多取代衍生物；醚、硫醚、或取代氨基(substituted amine)；饱和和不饱和单杂环、多杂环和稠杂环,每个杂环包含一个或多个杂环原子N、S或O，而且每个环是3元环到8元环；以上单或多取代衍生物，每一个所述取代基团选自低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、低级酰氧基、苯基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、氰酸酯(盐)、氰化物、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、乙酸基、低级烷硫基、羟基、氨基、铵、亚胺、酰亚胺、氨基低级烷基、羟基低级烷基、羧胺、硝基、硝酸酯(盐)、亚硝酸酯(盐)、亚硝基、亚硝酸酯，吡啶基、叠氮基、偶氮基、低级烷基氨基、二低级烷氨基、醛、羰基、羧基、醚、酯、碳酸酯、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰、低级烷基氨基甲酰、磺酸、磺酰胺、低级烷基磺酸酯(盐)、低级烷基磺酰、低级烷基亚硫酸酯(盐)、低级烷基亚砜、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、巯基(或氢硫基)、硫氰酸、低级烷基碳酸酯、膦、磷酸二酯、膦酰基、磷酸酯(盐)；或a,b,R₀,R_O,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₂,R₁₃,R_m,R_n,R_p和R_q选自氢(H)、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、低级酰氧基、苯基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、氰酸酯(盐)、氰化物、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、乙酸基、低级烷硫基、羟基、氨基、铵、亚胺、酰亚胺、氨基低级烷基、羟基低级烷基、羧胺、硝基、硝酸酯(盐)、亚硝酸酯(盐)、亚硝基、亚硝酸酯，吡啶基、叠氮基、偶氮基、低级烷基氨基、二低级烷氨基、醛、羰基、羧基、醚、酯、碳酸酯、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰、低级烷基氨基甲酰、磺酸、磺酰胺、低级烷基磺酸酯(盐)、低级烷基磺酰、低级烷基亚硫酸酯(盐)、低级烷基亚砜、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、巯基(或氢硫基)、硫氰酸、低级烷基碳酸酯、膦、磷酸二酯、膦酰基、磷酸酯(盐)；或者A和B，或a和b,和与其相连的原子共同组成一个C3‑C10环烷基(例如环烷基、环烯基和环炔基)，可选地被至少一个基团取代；或饱和或不饱和的单环或多环或稠环，可选地被至少一个基团取代；或饱和或不饱和单杂环或多杂环或稠杂环，可选地被至少一个基团取代；或者A和B和与其相连的原子共同组成一个芳香环，可选地被至少一个以上的基团取代；或或者A和B和与其相连的原子共同组成一个多芳环；或者A和/或B可以是‑NR’‑、‑SR”或‑OR”’,其中R’、R”和R”’与R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₂,R₁₃定义相同；或者连接在同一个原子，或者连接在被一个键分隔开的两个原子的两个R基团(选自R₀,R_O,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀,R₁₁,R₁₂,R₁₃,R_m,R_n,R_p,R_q,R’,R’₁,R’₂,R”,和R’”)和与其连接的原子一起组成C₃‑C₈环烷基、环烯基或环炔基环,或者饱和或不饱和杂环可选地被至少一个选自以上的基团取代；或者两个R基团和与其连接的原子一起组成一个芳香环，可选地被至少一个以上基团取代；或者一个引入基团缀合至下式的修饰部分：‑L‑M，其中L是一个可选的接头，选自但不限于，–(CH₂)_n‑,–(CH₂CH₂O)_n‑,‑O‑,‑S‑,‑C(O)‑,‑NH‑,‑NHC(O)‑,‑C(O)NH‑,‑SO₂NH‑,‑HNSO₂‑，‑C(O)O‑,‑OC(O)‑；M是修饰部分，其包括任何亲水性部分、亲脂性部分、两亲性部分、成盐部分、载体蛋白(如血清白蛋白、免疫球蛋白)和以上两个或更多的组合。