| 摘要 |
本发明公开了一种(2S,3R,4S)‑4‑羟基异亮氨酸的合成方法，以(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮为原料，经环合、偶联、氢化、还原并水解制备得到(2S,3R,4S)‑4‑羟基异亮氨酸。其制备工艺合成路线短，反应条件温和，操作简单、安全，总收率高，适合工业化放大。而且起始原料(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮可以循环使用：在最后一步水解生成目标产物(2S,3R,4S)‑4‑羟基异亮氨酸时，起始原料(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮同时生成并回收，回收率达62％以上；回收的(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮可以再次循环使用。 |
| 主权项 |
一种(2S,3R,4S)‑4‑羟基异亮氨酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)在二氯甲烷中将(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮、N‑Boc‑乙胺酸、N,N‑二异丙基乙胺混合，冷却到0‑5℃滴加苯甲酰氯，保温搅拌5‑7h；反应完全后加水破坏，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤；加入盐酸混合搅拌1h后静置分层，将有机层浓缩并干燥；加入乙酸乙酯，并用碳酸钠调节pH值中性后加入无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干后得到(S)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮；2)无水THF与(S)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮混合，冷却到0‑5摄氏度并保温，加入无水二氯化锌搅拌混合10min，滴加叔丁醇钾搅拌混合1h，加入丁二酮搅拌混合3h，然后自然升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液破坏；反应液用甲基叔丁基醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，乙酸乙酯‑石油醚结晶得(S,E)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3‑(3‑氧代丁‑2‑亚基)‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮；3)乙酸乙酯与(S,E)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3‑(3‑氧代丁‑2‑亚基)‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮混合，惰性气体保护下加入5％Pd/C，通入氢气反应10h，排空并通入惰性气体，过滤、浓缩、干燥得到(3S,6S)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3‑((R)‑3‑氧代丁‑2‑基)‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮；4)将异丙醇、(3S,6S)‑6‑苄基‑5‑甲基‑3‑((R)‑3‑氧代丁‑2‑基)‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑恶嗪‑2‑酮、异丙醇铝混合并升温至60‑65℃，反应完全后浓缩至干；加入盐酸回流，冷却至室温后甲基叔丁基醚萃取；有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤，浓缩至干；精馏收集133‑135℃馏分，回收起始物(S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑丁酮；萃取后将有机层洗涤、干燥并减压蒸去溶剂，加入甲基叔丁基醚并通入氯化氢气体调pH至2.5；减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到白色针状结晶物(2S,3R,4S)‑4‑羟基异亮氨酸。 |
