一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，属于抗过敏药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇式（式II）为起始原料与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应得到化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）；在酸性条件下脱除式（III）化合物的保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶式（IV）；式（IV）化合物与4‑卤丁酰胺再经亲核取代反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺（式V），最后式（V）化合物的酰胺基团水解得到目标产物抗过敏药物贝他斯汀。本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。

主权项

一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇为起始原料，在强碱存在下与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应生成化合物((S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；（2）化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；（3）将(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶加入4‑卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺，其中4‑卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；（4）化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。