作为酪蛋白激酶1D/E抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪衍生物

摘要

本发明披露了式(I)化合物及其药用盐。所述式(I)化合物抑制蛋白激酶活性，由此适合用作抗癌剂。

主权项

式(I)化合物或其药用盐其中：X独立地选自O和NH；R₁独立地选自经1‑5个R₅取代的碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、NR₄、O、S的杂原子且经1‑5个R₅取代的杂环基；R₂独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、OR_b、CN、NR_aR_a、‑C(＝O)NR_aR_a、经0‑5个R_e取代的C_2‑6烯基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、经1‑8个R₇取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR₆、O、S的杂原子且经1‑8个R₇取代的杂环基，(ii)经1‑8个R₇取代的环烷基，以及(iii)经1‑8个R₇取代的杂环烷基；R_3a、R_3b、R_3c、R_3d、R_3e和R_3f独立地选自H、CN、经1‑3个R₈取代的C_1‑4烷基、‑C(＝O)OR_b、‑C(＝O)NR_aR_a、‑C(＝O)R_b、‑NR_aC(＝O)R_b、‑NR_aC(＝O)OR_b、经1‑3个R₈取代的‑(CH₂)_r‑碳环基和经1‑3个R₈取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；或者，R_3a和R_3b、或R_3c和R_3d、或R_3e和R_3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1‑5个R₈取代；或者，R_3a和R_3c或R_3b和R_3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1‑5个R₈取代的杂环；R₄独立地选自H、经0‑3个R_e取代的C_1‑4烷基、‑(CH₂)_rCN、‑(CH₂)_rOR_b、(CH₂)_rS(O)_pR_c、‑(CH₂)_rC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rOC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rS(O)₂NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)₂NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)₂R_c、经0‑3个R_e取代的‑(CH₂)_r‑碳环基和经0‑3个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；R₅在每次出现时独立地选自H、经0‑3个R_e取代的C_1‑4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO₂、‑OR_b、‑(CH₂)_rCN、‑(CH₂)_rOR_b、(CH₂)_rS(O)_pR_c、‑(CH₂)_rC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rOC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rS(O)₂NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)₂NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)₂R_c、经0‑3个R_e取代的‑(CH₂)_r‑碳环基和经0‑3个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；R₆独立地选自H、‑C(＝O)R_b、‑CO(＝O)R_b、‑S(O)_pR_c、经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑C_3‑6碳环基和经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；R₇在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、‑(CR_dR_d)_rCN、NO₂、‑(CR_dR_d)_rOR_b、‑S(O)_pR_c、‑C(＝O)R_b、‑(CR_dR_d)_rNR_aR_a、‑(CR_dR_d)_rC(＝O)NR_aR_a、‑NR_aC(＝O)R_b、‑NR_aC(＝O)OR_b、‑OC(＝O)NR_aR_a、‑NR_aC(＝O)NR_aR_a、‑(CR_dR_d)_rC(＝O)OR_b、‑S(O)₂NR_aR_a、‑NR_aS(O)₂NR_aR_a、‑NR_aS(O)₂R_c、经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、经0‑5个R_e取代的‑(CR_dR_d)_r‑C_3‑6碳环基和经0‑5个R_e取代的‑(CR_dR_d)_r‑杂环基；R₈在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑C_3‑6环烷基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑芳基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基、CO₂H、‑(CH₂)_rOR_b和‑(CH₂)_rNR_aR_a；R_a在每次出现时独立地选自H、CN、经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6烯基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑C_3‑10碳环基和经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；或R_a和R_a与它们共同连接的氮原子一起形成经0‑5个R_e取代的杂环；R_b在每次出现时独立地选自H、经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6烯基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑C_3‑10碳环基和经0‑5个R_e取代的‑(CH₂)_r‑杂环基；R_c在每次出现时独立地选自经0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6烯基、经0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基和杂环基；R_d在每次出现时独立地选自H和经0‑5个R_e取代的C_1‑4烷基；R_e在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、经0‑5个R_f取代的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、‑(CH₂)_r‑C_3‑6环烷基、‑(CH₂)_r‑芳基、‑(CH₂)_r‑杂环基、CO₂H、‑(CH₂)_rOR_f、SR_f和‑(CH₂)_rNR_fR_f；R_f在每次出现时独立地选自H；任选经F、Cl、Br取代的C_1‑5烷基；C_3‑6环烷基；以及苯基，或R_f和R_f与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C_1‑4烷基取代的杂环；p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。