作为RORc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物

摘要

式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、q、r、A、W、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

主权项

式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：m是0或1；n是0或1；p是0至3；q是0、1或2；r是1至3；A是：价键；‑(CR_jR_k)_t‑；‑C(O)‑(CR_jR_k)_t‑；‑(CR_jR_k)_t‑C(O)‑；‑NR^a‑(CR_jR_k)_t‑；‑(CR_jR_k)_t‑NR^a‑；‑C(O)NR^a‑(CR_jR_k)_t‑；‑(CR_jR_k)_t‑NR^aC(O)‑；‑O‑(CR_jR_k)_t‑；‑(CR_jR_k)_t‑O‑；‑S‑(CR_jR_k)_t‑；‑(CR_jR_k)_t‑S‑；‑SO₂‑(CR_jR_k)_t‑；或‑(CR_jR_k)_t‑SO₂‑；t是0至4；W是：‑CR^bR^c‑；‑O‑；‑S‑；‑SO₂‑；或–NR^d‑；X¹、X²、X³和X⁴中一个是N，并且其余的是CR^e；或者X¹、X²、X³和X⁴中两个是N，并且其余的是CR^e；或者X¹、X²、X³和X⁴中三个是N，并且其余一个是CR^e；或者X¹、X²、X³和X⁴各自是CR^e；Y是：‑O‑；‑S‑；SO₂‑；‑CR^fR^g‑；或–NR^h‑；Z是：CH；或N，其中N可以是被氧化的；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是：氢；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起可以形成亚乙基；或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R³和R⁴之一与R⁵和R⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R⁵和R⁶之一与R⁷和R⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；R⁹各自独立地是：C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷氧基；或氰基；其中的C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；R¹⁰是：氢；羧基；C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑羰基；氧代；羟基；氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氰基；羟基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑羟基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑氨基羰基；卤素；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素或氧代取代一次或多次；R¹¹是：氢；卤素；羧基；C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑羰基；氧代；羟基；氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基‑C_1‑6烷基；氰基；羟基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑羟基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑氨基羰基；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素或氧代取代一次或多次；或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的原子一起可以形成双键；R¹²是：氢；卤素；羧基；C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑羰基；氧代；羟基；氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氰基；羟基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑羟基‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑氨基羰基；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素或氧代取代一次或多次；R¹³是：氢；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地是：氢；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；或者R^b和R^c与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R^b和R^c之一与R⁷和R⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；或者R^b和R^c之一与R⁵和R⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；R^e各自独立地是：氢；C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷氧基；或氰基；其中的C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被卤素、羟基或C_1‑6烷氧基取代一次或多次；R^f是：氢；卤素；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素、羟基或C_1‑6烷氧基取代一次或多次；R^g是：氢；C_1‑6烷基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烯基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；卤素；C_1‑6烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑羰基；氰基‑C_1‑6烷基‑羰基；羟基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑羰基；羧基；N‑氰基‑氨基羰基；N‑氰基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N,N’‑二‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N’‑氰基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N'‑羟基‑乙亚胺酰胺基；N'‑C_1‑6烷氧基‑乙亚胺酰胺基；N'‑羟基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N'‑C_1‑6烷氧基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；2‑硝基‑1‑N‑C_1‑6烷基氨基‑乙烯基；甲酰基；C_1‑6烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；C_1‑6烷基‑磺酰基‑C_1‑6烷基；氨基羰基；N‑羟基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氨基羰基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基‑C_1‑6烷基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑羰基；N‑羟基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；氰基；C_1‑6烷氧基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基；N‑C_1‑6烷基‑磺酰基氨基羰基；N‑(C_1‑6烷基‑磺酰基)‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑(C_1‑6烷基‑磺酰基)‑氨基‑C_1‑6烷基；氨基；N‑C_1‑6烷基‑氨基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基；卤代‑C_1‑6烷基；苯基；杂环基；杂芳基；C_1‑6烷基‑羰基氨基；羰基氨基；或羟基；其中的C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；且其中的苯基、杂环基、杂芳基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烯基和C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被Rⁱ取代一次或多次；或者R^f和R^g与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元的饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；R^h是：氢；C_1‑6烷基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烯基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑羰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑羰基；氰基‑C_1‑6烷基‑羰基；羟基‑C_1‑6烷基‑羰基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑羰基；N‑氰基‑氨基羰基；N‑氰基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N,N’‑二‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N’‑氰基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N'‑羟基‑乙亚胺酰胺基；N'‑C_1‑6烷氧基‑乙亚胺酰胺基；N'‑羟基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；N'‑C_1‑6烷氧基‑N‑C_1‑6烷基‑乙亚胺酰胺基；2‑硝基‑1‑N‑C_1‑6烷基氨基‑乙烯基；甲酰基；C_1‑6烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑磺酰基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基‑磺酰基；C_1‑6烷基‑磺酰基‑C_1‑6烷基；氨基羰基；N‑羟基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑羟基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑C_1‑6烷氧基‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基磺酰基；氰基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基；C_1‑6烷基‑磺酰基氨基‑C_1‑6烷基；N‑(C_1‑6烷基‑磺酰基)氨基羰基；N‑(C_1‑6烷基‑磺酰基)‑N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基；N‑(C_1‑6烷基‑磺酰基)‑氨基‑C_1‑6烷基；氨基羰基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷基‑氨基羰基‑C_1‑6烷基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基羰基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑羰基；卤代‑C_1‑6烷基；苯基；杂环基；或杂芳基；其中的C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；且其中的苯基、杂环基、杂芳基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烯基和C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被Rⁱ取代一次或多次；或者R^h与R¹⁰和R¹¹之一以及它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元的芳族的、部分饱和的或不饱和的环，其可以任选包含1或2个另外的选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ‑取代一次或多次；或者R^f和R^g之一与R¹⁰和R¹¹之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元的芳族的、部分饱和的或不饱和的环，其可以任选包含另外的选自‑O‑、‑NR^a‑或‑S‑的杂原子，并且其可以任选被Rⁱ取代一次或多次；Rⁱ是：C_1‑6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；C_1‑6烷基‑羰基；氨基‑羰基；羟基‑C_1‑6烷基；氰基；杂芳基；氰基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；羧基；或C_1‑6烷氧基；其中的C_1‑6烷基部分可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；且R^j和R^k各自独立地是：氢；或C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或者被卤素取代一次或多次；其中所述化合物选自：{1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑4‑基}‑甲醇；{1‑[3‑氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑4‑基}‑甲醇；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑(四氢‑吡喃‑4‑基甲氧基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6S)‑2‑[2‑氟‑4‑(4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3,6‑二甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6S)‑2‑{2‑氟‑4‑[4‑(3‑甲基‑[1,2,4]三唑‑4‑基)‑哌啶‑1‑基]‑苄基}‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((2S,4R)‑2‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；1‑{(R)‑4‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑3‑羟基甲基‑哌嗪‑1‑基}‑乙酮；(3S,6R)‑2‑{2‑氟‑4‑[4‑(3‑甲基‑[1,2,4]三唑‑4‑基)‑哌啶‑1‑基]‑苄基}‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((2S,4S)‑2‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(4‑{1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌啶‑4‑基}‑4H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑乙腈；(3R,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑甲酸甲酯；(3S,6R)‑2‑[2,5‑二氟‑4‑(4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑{2‑氟‑4‑[4‑(3‑甲氧基甲基‑[1,2,4]三唑‑4‑基)‑哌啶‑1‑基]‑苄基}‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑甲酸甲酯；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((3S,4R)‑3‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((3R,4S)‑3‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(1S,5R,6S)‑3‑[2,3‑二氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)‑3‑[2,3‑二氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(3S,6R)‑2‑[2,3‑二氟‑4‑(4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(1R,5S,6S)‑3‑[2,5‑二氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)‑3‑[2,5‑二氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)‑3‑[2,6‑二氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)‑3‑[2,6‑二氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((3R,4R)‑3‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((3S,4S)‑3‑甲基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑5‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[4.1.0]庚烷；3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑5‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[4.1.0]庚烷；3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑5‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[4.1.0]庚烷；3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑5‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[4.1.0]庚烷；(3S,6R)‑2‑[3‑氟‑4‑(4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；氨基甲酸1‑乙酰基‑4‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌啶‑4‑基酯；(3S,6S)‑2‑[3‑氟‑4‑(4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(1R,3S,5S)‑8‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑3‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑8‑氮杂‑二环[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)‑3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑8‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)‑3‑[3‑氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑8‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.2.1]辛烷；(2S,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑2‑甲酸甲酯；(3S,6R)‑2‑(2‑氟‑4‑((1‑(S‑甲基磺亚胺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑(2‑氟‑4‑((1‑(S‑甲基磺亚胺酰基)哌啶‑4‑基)氧基)苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(1S,5R,6S)‑3‑[2‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)‑3‑[2‑氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷；{(3R,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；4‑[4‑((S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑2‑氮杂‑二环[2.2.2]辛烷‑3‑酮；(1S,5R,6S)‑3‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑6‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚烷；{(3S,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；(2R,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑2‑甲酸甲酯；(4‑{1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌啶‑4‑基}‑4H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇；(4‑{1‑[3‑氟‑4‑((3S,6S)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌啶‑4‑基}‑4H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇；(2S,4S)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑2‑甲酸甲酯；4‑{4‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌嗪‑1‑基}‑苯甲酸；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑(1‑氧基‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；8‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂‑螺[4.5]癸烷；1‑{4‑[2‑羟基甲基‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑哌嗪‑1‑基}‑乙酮；{(3S,4R)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；{(3R,4S)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；{(3S,4S)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；(3S,6R)‑2‑[4‑(3,6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑2‑氟‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；{(3S,4S)‑1‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑4‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑3‑基}‑甲醇；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((R)‑3‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物8‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1‑氧杂‑8‑氮杂‑螺[4.5]癸烷；9‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1,5‑二氧杂‑9‑氮杂‑螺[5.5]十一烷；7‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1‑氧杂‑7‑氮杂‑螺[3.5]壬烷；(S)‑8‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂‑螺[4.5]癸烷‑7‑甲酸甲酯；4‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑吗啉；(R)‑8‑[3‑氟‑4‑((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧代‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷‑2‑基甲基)‑苯基]‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂‑螺[4.5]癸烷‑7‑甲酸甲酯；(3S,6R)‑2‑[2‑氟‑4‑((S)‑3‑[1,2,4]三唑‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑苄基]‑3‑甲基‑6‑苯基‑[1,2]噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑氟苄基)‑3‑(二氟甲基)‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物(3R,6S)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑氟苄基)‑3‑(二氟甲基)‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6S)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑3‑(二氟甲基)‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑3‑(二氟甲基)‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6S)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑((1R,5S,6S)‑6‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6S)‑2‑(4‑((1R,5S,6S)‑6‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6S)‑2‑(4‑(4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6R)‑2‑(4‑((1R,5S,6S)‑6‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑2‑氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(3R,6S)‑2‑(4‑((1R,5S,6S)‑6‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑2‑氟苄基)‑6‑苯基‑3‑(三氟甲基)‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；(4R)‑1‑(2,5‑二氟‑4‑((3‑甲基‑1,1‑二氧化‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷‑2‑基)甲基)苯基)‑4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑3‑甲酸甲酯；2‑(2‑氟‑4‑((4R)‑3‑甲氧基‑4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；2‑(4‑((5R)‑5‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物2‑(4‑((5R)‑5‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑2,5‑二氟苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；2‑(2‑氟‑4‑((4R)‑3‑氟‑4‑(4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)哌啶‑1‑基)苄基)‑3‑甲基‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷1,1‑二氧化物；和8‑(3‑氟‑4‑(((3S,6R)‑3‑甲基‑1,1‑二氧化‑6‑苯基‑1,2‑噻嗪烷‑2‑基)甲基)苯基)‑3‑甲基‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑酮。