用于抑制SHP2活性的N-氮杂螺环烷取代的N-杂芳基化合物和组合物

摘要

本发明涉及能够抑制SHP2活性的式I化合物，其中p、q、Y₁、Y₂、R₁、R_2a、R_2b、R_3a、R_3b、R_4a、R_4b、R_5a、R_5b、R₇和R₈如发明内容中所定义。发明还提供用于制备本发明化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和使用此类化合物和组合物控制与异常SHP2活性相关的疾病或病症的方法。

主权项

式I化合物:其中:p选自0和1；q选自0和1；Y₁选自CH和N；Y₂选自CR₆和N；R₁是–XR_1a；其中R_1a选自C_6‑10芳基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5‑9元杂芳基基团；其中所述R_1a的芳基或杂芳基被1至5个独立地选自以下的R₉基团取代：卤代、氨基、羟基、N₃、C_1‑4烷基、二甲基‑氨基、羟基‑取代的‑C_1‑4烷基、卤代‑取代的‑C_1‑4烷基、氨基‑取代的‑C_1‑4烷基、‑C(O)OR₁₀和‑NHC(O)R₁₀；且X选自键、S(O)_m、O、C(O)、COR₁₁、CR_10aR_10b、NR₁₁；其中m选自0、1和2；各R_10a和R_10b独立地选自卤代和C_1‑4烷基；且R₁₁选自氢和C_1‑4烷基；R_2a和R_2b独立地选自氢、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、羟基、C_3‑8环烷基和C_1‑4烷基‑氨基；R_3a和R_3b独立地选自卤代、羰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、羟基、C_3‑8环烷基和C_1‑4烷基‑氨基；R_4a和R_4b独立地选自氢、卤代、羰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、羟基、C_3‑8环烷基和C_1‑4烷基‑氨基；R_5a和R_5b独立地选自氢、羰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、羟基、C_3‑8环烷基和C_1‑4烷基‑氨基；其中选自R_2a、R_2b、R_3a、R_3b、R_4a、R_4b、R_5a、R_5b和R₇的任何两个基团可以形成5至6元不饱和的或部分饱和的环；R₆选自氢、卤代、氰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基‑羰基、卤代‑取代的C_1‑4烷基、卤代‑取代的C_1‑4烷氧基、羟基‑取代的C_1‑4烷基、氨基‑取代的C_1‑4烷基、‑S(O)_1‑2R_6a、‑C(S)R_6a、‑C(O)NR_6aR_6b、‑C(NH)NR_6aR_6b和–NR_6aC(O)R_6b；其中R_6a和R_6b独立地选自氢和C_1‑4烷基；R₇和R₈与它们都相连的碳原子一起形成3至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团；其中m选自0、1和2；其中所述由R₇和R₈形成的饱和的环可以是未取代的或被1‑3个独立地选自以下的基团取代：氨基、羟基、甲氧基、卤代、甲基、甲基‑氨基和异丁酰氧基；或其药学上可接受的盐。