抗血小板药物AZD6482的制备方法

摘要

本发明揭示了一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：以丙醛和乙酰基乙酰胺等常见化工原料制备得到重要中间体3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮(II)，该中间体经过氯化、取代、环合、手性胺化还原以及缩合、水解等步骤制得AZD6482(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

主权项

一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，再与乙酰基乙酰胺发生环合反应(一)制得3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮；所述3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮与氯化剂发生氯化反应得到2‑氯‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶；所述2‑氯‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2‑氨基‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶；所述2‑氨基‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶与4，4’‑(1，3‑二氧代‑1，3‑丙烷二基)二吗啉在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应(二)得到9‑乙酰基‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮；所述9‑乙酰基‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮在四乙氧基钛的催化作用下与R‑叔丁基亚磺酰胺发生胺化反应，再经还原反应得到9‑(1R‑氨基乙基)‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮；所述9‑(1R‑氨基乙基)‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮与式IX化合物在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得式X化合物；其中：式IX化合物中的X为氟、氯、溴或碘，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基；其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；当R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基时，式X化合物在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。