制备雷迪帕韦中间体的方法

摘要

本发明涉及一种制备(1R,3S,4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷‑3‑羧酸(式V)的方法，其包括：将乙醛酸酯溶于溶剂中，冷却至‑10～0℃，加入脱水剂和(R)‑苯乙胺，再在间隔单位时间内依次加入醇类溶剂和添加剂、环戊二烯、钯碳进行催化氢化、无机碱水溶液、Boc酸酐进行反应。本发明与现有技术相比具有的明显优点是：反应操作简单，将多步反应改进为“一锅法”，生产周期缩短，且分离纯化简单，只需在重结晶就可以得到单一构型的目标产物；产率高，反应高效，体现了原子经济性，且摈弃了‑78℃等苛刻的反应条件，有望用于大规模生产。

主权项

一种制备(1R，3S，4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷‑3‑羧酸(式V)的方法，其包括：①将乙醛酸乙酯溶于甲苯，冷却至‑10～0℃，加入分子筛和(R)‑苯乙胺搅拌3小时；②于‑10～0℃，加入甲醇和三甲基氯硅烷，搅拌2小时，加入环戊二烯搅拌3小时，其中相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述三甲基氯硅烷的量大约为1.0摩尔至1.5摩尔，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述环戊二烯的量为1.5至2.0摩尔；③于‑10～0℃，加入钯碳，常压氢化3小时；④加入氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌2小时，其中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1‑2mol/L；⑤于0℃，加入Boc酸酐搅拌4小时，得反应液；⑥过滤反应液、除去固体，滤液静置分层，分液得下层醇类溶剂，减压蒸馏除去溶剂，残液加入2mol/L盐酸溶液调节pH值至3‑4，加入乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色固体，再加入丙酮，然后在27‑29℃搅拌1至3小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到纯的(1R，3S，4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷‑3‑羧酸。