靶向间皮素的重组免疫毒素

摘要

间皮素是一种存在于卵巢癌、间皮瘤和几种其它类型的人癌症的表面上的分化抗原。由于在正常组织间，间皮素仅存在于间皮细胞上，它代表一种用于抗体介导的细胞毒剂投递的良好靶物。本发明涉及改善的重组免疫毒素，其包含抗间皮素抗体(包括对间皮素具有特别高的亲和力的Fv分子)和假单胞菌外毒素模块，该假单胞菌外毒素模块已经修饰为降低其免疫原性和蛋白酶敏感性，并且对表达间皮素的细胞提供较好的细胞毒性。RIT非常适合于治疗表达间皮素的卵巢癌、胃癌、鳞状细胞癌、间皮瘤和其它恶性细胞。

主权项

一种嵌合分子，其包含具有式M‑L1‑FCS‑FL‑功能性PE域III的融合多肽，其中M是特异性结合间皮素的抗体，或其特异性结合间皮素的片段；L1由1至10个连续的氨基酸残基组成；FCS是弗林蛋白酶切割位点，其由能够被弗林蛋白酶切割的连续氨基酸残基组成；FL由GGS组成；功能性PE域III由在序列上与SEQ ID NO:1从位置395至613相同的连续氨基酸残基组成，其中用丙氨酸、甘氨酸或丝氨酸独立地取代SEQ ID NO:1中的以下氨基酸残基的至少一个：D406，R432，R467，R490，R513，E548，K590和Q592,其中所述嵌合分子的特征在于，与没有FL的嵌合分子相比，所述嵌合分子具有对表达间皮素的细胞改进的细胞毒性并且不增加弗林蛋白酶的切割。