阿霉素键合药及其制备方法

摘要

本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式（I）结构的第一重复单元、式（II）结构的第二重复单元、式（III）结构的第三重复单元和式（IV）结构的第四重复单元。本发明还提供了阿霉素键合药的制备方法。本发明以葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸为原料发生缩合反应得到阿霉素键合药。其中，乳糖酸和叶酸具有主动靶向功能，本发明提供的阿霉素键合药可通过增强的渗透和滞留效应及主动靶向功能实现药物在肿瘤部位的聚集。同时，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，通过酰胺键键合在高分子药物上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。

主权项

阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元：R选自式(1)～(4)结构中的一种：Lactonibic acid为乳糖酸，其具有式(5)结构：FA为叶酸，其具有式(6)结构：式(I)中，所述第一重复单元的摩尔数h、第二重复单元的摩尔数i、第三重复单元的摩尔数j、第四重复单元的摩尔数k与第一重复单元、第二重复单元、第三重复单元和第四重复单元的总摩尔数的比例满足以下条件：0.02≤h/(h+i+j+k)≤0.3；0≤i/(h+i+j+k)≤0.3；0≤j/(h+i+j+k)≤0.3；所述阿霉素键合药的制备方法包括：葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺·盐酸盐和4‑二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII‑a)、式(VII‑b)、式(VII‑c)或式(VII‑d)结构：