雷公藤内酯醇中间体不对称合成方法

摘要

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是本发明涉及如下式所示的化合物4的雷公藤内酯醇中间体合成方法。本发明的一种合成方法是将式2中的化合物5与手性胺试剂反应后，将产物与Nazarov试剂反应，再经酸化后得到化合物7，化合物7与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，最终得到合成雷公藤内酯醇的关键中间体化合物4。

主权项

如式1所示的合成雷公藤内酯醇的中间体化合物4的合成方法，其特征是以1‑甲基‑5‑甲氧基‑2‑萘满酮5为起始原料，经过如式2所示的过程，首先化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5‑1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5‑2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12 在硫酸的作用下发生Friedel–Crafts烷基化反应，得到异丙基化合物3，化合物3经催化氢化还原得到合成雷公藤内酯醇的关键中间体化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R¹为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)‑a‑苯乙胺或者(R)‑1‑a‑萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R¹ONa或者R¹OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N‑苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠‑碘或者硼氢化钠‑三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd‑C或者Raney Ni或者Pt。2.如式1所示的合成雷公藤内酯醇的中间体化合物4的合成方法，其特征是经过如式3所示的过程，化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5‑1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5‑2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，化合物11催化氢化得到化合物13，然后在三溴化硼的作用下脱去酚羟基上的甲基保护基得到化合物14，再在三氟甲磺酸或浓硫酸或多聚磷酸作用下发生Friedel‑Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R¹为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)‑a‑苯乙胺或者(R)‑1‑a‑萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R¹ONa或者R¹OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N‑苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠‑碘或者硼氢化钠‑三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd‑C或者Raney Ni或者Pt。3.如式1所示的合成雷公藤内酯醇的中间体化合物4的合成方法，其特征是以1‑甲基‑5‑甲氧基‑2‑萘满酮5为起始原料，经过如式4所示的过程，首先化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5‑1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5‑2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12催化氢化得到化合物14，然后在三氟甲磺酸或浓硫酸或多聚磷酸作用下发生Friedel‑Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R¹为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)‑a‑苯乙胺或者(R)‑1‑a‑萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R¹ONa或者R¹OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N‑苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠‑碘或者硼氢化钠‑三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd‑C或者Raney Ni或者Pt。4.如式1所示的合成雷公藤内酯醇的中间体化合物4的合成方法，其特征是以1‑甲基‑5‑甲氧基‑2‑萘满酮5为起始原料，经过如式5所示的过程，首先化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5‑1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5‑2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10催化氢化得到化合物15，然后在三氧化铬的作用下苄位氧化得到化合物13，13在BBr3作用下脱去酚羟基上的甲基保护得到化合物14，14在三氟甲磺酸或浓硫酸或多聚磷酸作用下发生Friedel‑Craft异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R¹为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)‑a‑苯乙胺或者(R)‑1‑a‑萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R¹ONa或者R¹OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N‑苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠‑碘或者硼氢化钠‑三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd‑C或者Raney Ni或者Pt。