一种便捷的制备阿扑西林钠的方法

摘要

本发明公开了一种便捷的制备阿扑西林钠的方法，将D‑天冬氨酸在低温下加入到氯化亚砜和甲醇的混合液中反应制备D‑天冬氨酸甲酯盐酸盐，将其与甲胺水溶液反应可得天冬甲酰胺，将天冬甲酰胺上的伯氨基用三氟乙酰基保护，接着与羰基二咪唑形成活性混合酸酐，再与阿莫西林三乙胺盐缩合，最后在碱性条件下脱保护基和成钠盐，得到目标产物阿扑西林粗品，最后精制可得高纯度的阿扑西林钠成品。本发明具有试剂廉价易得，毒性和对环境压力小，工艺操作简洁稳定，产品纯度高等优点。

主权项

一种阿扑西林钠的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）将D‑天冬氨酸在氯化亚砜和甲醇的混合溶液中，进行羧基的单甲酯化，制备得到D‑天冬氨酸甲酯盐酸盐（式II 化合物）；（2）将式II 化合物在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，得到式III 化合物；（3）将式III 化合物与三氟乙酸乙酯在甲醇/三乙胺的混合溶液中反应，使得式III 化合物的伯氨基用三氟乙酰基保护，得到式IV 化合物；步骤（3）具体实施如下：将式III 化合物溶解于甲醇中，加入三乙胺，控制温度在40～45℃滴加三氟乙酸乙酯，滴毕，维持温度30～35℃反应14～16h，反应完毕，减压浓缩，加入二氯甲烷，在温度0～5℃搅拌析晶1h，收集析出的固体，得到式IV 化合物；其中，式III 化合物：三乙胺：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1～1.5：1.5～1.8；（4） 将式IV 化合物与羰基二咪唑CDI 反应，制得活性的混合酸酐式V 化合物；步骤（4）具体实施如下：将式IV 化合物溶解于无水四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺，在温度0～5℃加入羰基二咪唑CDI，加毕，维持温度30～40℃反应4～6h，得到酸酐化合物，该混合液无需分离，直接投入下一步反应；其中，无水四氢呋喃的体积是式IV 化合物重量的4 倍，体积重量比v/m，单位mL/g；（5）将式V 化合物与阿莫西林的三乙胺盐进行缩合反应，得到包含有式VI 化合物的反应液，再向其中加入甲醇和碳酸钠水溶液，搅拌反应，在脱除三氟乙酰保护基的同时，生成阿扑西林钠盐；（6）将阿扑西林钠盐采用水和丙酮重结晶，得到阿扑西林钠盐的精制品；步骤（6）具体实施如下：在温度10～15℃，将阿扑西林钠粗品溶解于纯化水1200mL 中，加入活性炭，搅拌30～50min，过滤，滤液中加入丙酮，冷却至‑10～‑5℃，静置析晶4～5h，得到阿扑西林钠的精制品；其中，水的体积是阿扑西林钠粗品重量的8～9 倍，体积重量比v/m，单位mL/g，丙酮的体积是水体积的2～3 倍。