一种喹硫平的合成方法

摘要

本发明公开了一种喹硫平的合成方法，以价格低廉的邻氯苯甲酸为起始原料，与苯硫酚反应，然后关环得到硫杂蒽酮。经羟胺化、Beckmann重排得到关键中间体二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓‑11‑(10H)酮，氯化，然后与1‑(2‑羟乙氧基)乙基哌嗪在缚酸剂存在下反应得到喹硫平,于无水乙醇体系中与富马酸成盐得到产品。该喹硫平的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的喹硫平，经成盐后得到的半富马酸喹硫平液相纯度在99％以上，可以应用于医药领域。

主权项

一种喹硫平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在铜催化剂的作用下，邻氯苯甲酸与苯硫酚发生偶联反应，得到2‑羧基二苯硫醚；所述的2‑羧基二苯硫醚的结构如式(II)所示：(2)在酸催化剂的作用下，步骤(1)得到的2‑羧基二苯硫醚发生分子内关环反应，得到硫杂蒽酮；所述的硫杂蒽酮的结构如式(III)所示：(3)将步骤(2)得到的硫杂蒽酮与羟胺进行缩合反应，得到硫杂蒽酮肟；所述的硫杂蒽酮肟的结构如式(IV)所示：(4)将步骤(3)得到的硫杂蒽酮肟在酸存在的条件下进行重排反应，得到10,11‑二氢二苯[b,f][1,4]氧氮杂卓‑11‑酮；所述的10,11‑二氢二苯[b,f][1,4]氧氮杂卓‑11‑酮的结构如式(V)所示：(5)在氯化试剂作用下，步骤(4)得到的10,11‑二氢二苯[b,f][1,4]氧氮杂卓‑11‑酮进行氯代反应，得到11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓；所述的11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的结构如式(VI)所示：(6)在碱存在下，得到的11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓与2‑(2‑羟基乙氧基)乙基哌嗪进行反应，得到喹硫平；所述的2‑(2‑羟基乙氧基)乙基哌嗪的结构如式(VII)所示:所述的喹硫平的结构如式(VIII)所示：(7)将步骤(6)得到的喹硫平在醇溶剂中与富马酸成盐得到所述的半富马酸喹硫平；所述的半富马酸喹硫平的结构如式(I)所示：