作为选择性弹性蛋白酶抑制剂的β-发夹肽模拟物

摘要

通式环(‑Xaa¹‑Xaa²‑Thr³‑Xaa⁴‑Ser⁵‑Xaa⁶‑Xaa⁷‑Xaa⁸‑Xaa⁹‑Xaa¹⁰‑Xaa¹¹‑Xaa¹²‑Xaa¹³‑)的β‑发夹肽模拟物及其药学上可接受的盐，其中Xaa¹,Xaa²,Xaa⁴,Xaa⁶,Xaa⁷,Xaa⁸,Xaa⁹,Xaa¹⁰,Xaa¹¹,Xaa¹²和Xaa¹³是在本说明书和权利要求书中定义的氨基酸残基，其具有弹性蛋白酶抑制性质，特别是针对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制性质，并且可用于预防健康个体中的感染或与这样的感染相关的疾病，或用于减缓受感染的患者中的感染。当癌症或免疫性疾病或肺部疾病或心血管疾病或神经变性疾病或炎症或炎症相关疾病由弹性蛋白酶活性介导或引起时，可以进一步使用本发明的化合物。这些肽模拟物可以通过基于混合固相和溶液相合成策略的方法制造。

主权项

通式(I)的主链环化肽化合物：环(‑Xaa¹‑Xaa²‑Thr³‑Xaa⁴‑Ser⁵‑Xaa⁶‑Xaa⁷‑Xaa⁸‑Xaa⁹‑Xaa¹⁰‑Xaa¹¹‑Xaa¹²‑Xaa¹³‑)(I)，及其药学上可接受的盐，所述化合物由13个氨基酸残基构成，其中Xaa¹是OctGly；Arg；hArg；Cha；Glu(苯乙基)；或Dab(丁酰基)；Xaa²是Glu；Val；Leu；Nle；Phe；hPhe；DiHPhe；Tyr；hTyr；或Trp；Xaa⁴是Ala；AllylGly；Abu；或Val；Xaa⁶是Ile；或OctGly；Xaa⁷是Pro；Xaa⁸是Pro；Xaa⁹是Gln；或Tyr；Xaa¹⁰是Lys；或Asn；Xaa¹¹是hLeu；Ser；hSer；hSer(Me)；Thr；alloThr；Asn；Gln；hGln；Dap；Tyr；或His；Xaa¹²是^DPro；和Xaa¹³是Pro；Tic；Glu；Asp；Ala；Val；或Lys；条件是如果Xaa¹是OctGly，则Xaa²是Glu；或Nle；Xaa⁴是Ala；或Abu；Xaa⁶是Ile；或OctGly；Xaa¹⁰是Lys；Xaa¹¹是Ser；Thr；Asn；或Gln；Xaa¹³是Pro；Tic；Ala；Val；或Lys；和/或如果Xaa⁶是OctGly，则Xaa¹是OctGly；Arg；或Cha；Xaa²是Glu；或Nle；Xaa⁴是Ala；或Abu；Xaa¹⁰是Lys；Xaa¹¹是Ser；Thr；Asn；Gln；Xaa¹³是Pro；Tic；Ala；Val；或Lys；并且进一步的条件是如果Xaa¹¹是Tyr；或His，则Xaa¹是Arg；hArg；或Glu(苯乙基)。