一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法

摘要

本发明公开了一种16ɑ‑羟基泼尼松龙的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，经酯化反应，还原反应，消除反应，氧化反应，水解反应，制得终产物VI，11β,16α,17α,21‑四羟基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮，即16ɑ‑羟基泼尼松龙。本发明使用相对比较便宜的起始原料，反应步骤较短，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；避免了使用传统的剧毒品进行双羟氧化，提高了反应的安全性和可操作性，简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本，基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。

主权项

一种16ɑ‑羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：A)酯化反应：将化合物I加入酯化溶剂中，在第一催化剂作用下用酯化剂对17位ɑ羟基进行酯化，反应得化合物II，化合物II的化学式为：其中：R为‑COCH3或‑CO(CH2)nCH3，n＝1；B)还原反应：将化合物II加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位羰基进行还原，反应得化合物III，化合物III的化学式为：C)消除反应：将化合物III加入消除溶剂中，用消除剂对17位酯进行消除，反应得化合物IV，化合物IV的化学式为：D)氧化反应：将化合物IV加入氧化溶剂中，在第二催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物V，化合物V的化学式为：E)水解反应：将化合物V加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得终产物VI，终产物VI的化学式为：即11β,16α,17α,21‑四羟基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮，即16ɑ‑羟基泼尼松龙；所述酯化溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酸酐或丙酸酐，所述第一催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；或所述酯化剂为乙酰氯或丙酰氯，所述第一催化剂为有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃；所述还原溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述保护剂为路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化铝锂、氢化铝、氢化钠中一种或多种；所述还原反应的反应温度为‑40～40℃；所述消除溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种；所述消除剂无水醋酸钾、无水醋酸钠、无水丙酸钠、无水丙酸钾中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为0～120℃；所述氧化溶剂为丙酮、丁酮、甲基乙基酮、二氯甲烷中的一种或多种；所述第二催化剂为甲醛、甲酸、乙酸中的一种或多种；所述氧化剂为高锰酸钾、氯酸钾中的一种或多种；所述氧化反应的反应温度为‑30～30℃；所述水解溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为‑40～40℃。