RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂

摘要

本发明包括式I的化合物，其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹定义于本说明书中。本发明还包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或银屑病。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的ROR t活性的方法。

主权项

一种式I的化合物以及所述化合物的可药用的盐，其中：式IR¹为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C_(1‑4)烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基、CF₃、CH₂CF₃、Cl、F、‑CN、OC_(1‑4)烷基、N(C_(1‑4)烷基)₂、‑(CH₂)₃OCH₃、SC_(1‑4)烷基、OH、CO₂H、CO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、OCF₃、OCHF₂、SO₂CH₃、SO₂NH₂、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃或OCH₂OCH₃取代，并任选地被至多两个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自Cl、C_(1‑2)烷基、SCH₃、OC_(1‑2)烷基、CF₃、‑CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C_(1‑2)烷基取代；并且所述吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个附加取代基取代，所述附加取代基独立地选自C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃、SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑4)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SC_(1‑4)烷基、CF₃、F、Cl和C_(1‑4)烷基；并且其中所述氮杂环丁烷基任选地被C_(1‑3)烷基、C(O)C_(1‑2)烷基OH、C(O)NH₂、CO₂C(CH₃)₃、SO₂CH₃或C(O)CH₃取代；R²为C_(1‑6)烷基、C_(3‑6)环烷基或炔基；其中所述C_(1‑6)烷基或C_(3‑6)环烷基任选地被NH₂、NHC_(1‑2)烷基、N(C_(1‑2)烷基)₂、SO₂C_(1‑2)烷基、SO₂NH₂、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、CF₃、COOH、NHC(O)C_(1‑2)烷基、N(C_(1‑2)烷基)C(O)C_(1‑2)烷基、NHSO₂C_(1‑2)烷基、N(C_(1‑2)烷基)SO₂C_(1‑2)烷基、C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、OH、‑CN、OCF₃、OCHF₂、C(O)NH₂、OC_(1‑4)烷基或至多三个氟原子取代；并且其中所述炔基任选地被C_(1‑3)烷基取代；R³为H、OH、OCH₃或NH₂；R⁴为H或F；R⁵为H、Cl、‑CN、CF₃、SC_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基、OH、C_(1‑4)烷基、N(CH₃)OCH₃、NH(C_(1‑4)烷基)、N(C_(1‑4)烷基)_2、4‑羟基‑哌啶基、氮杂环丁烷‑1‑基或呋喃‑2‑基；前提条件是，如果R⁷为OCH₃，则R⁵可以不是H；R⁶为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、二唑基、噻二唑基或苯基，这些基团中的任一者任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、三唑基、咪唑基、–CN、C_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基、C(O)C_(1‑4)烷基、CO₂H、CO₂C_(1‑4)烷基、NH₂、NHC_(1‑2)烷基、N(C_(1‑2)烷基)₂、SO₂NH₂、SONH₂、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SON(CH₃)₂、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、SCH₃、OCH₂CF₃、SO₂CH₃、CF₃、Cl、F、OH和OCF₃；或者R⁶为‑O‑苯基、‑NH苯基、‑N(C_(1‑3)烷基)苯基、‑N(CO₂C(CH₃)₃)苯基、N(COCH₃)苯基、‑O‑吡啶基、‑NH吡啶基、‑N(C_(1‑3)烷基)吡啶基、N(CO₂C(CH₃)₃)吡啶基、N(COCH₃)吡啶基、‑O‑嘧啶基、‑NH嘧啶基、‑N(C_(1‑3)烷基)嘧啶基、N(CO₂C(CH₃)₃)嘧啶基、N(COCH₃)嘧啶基、‑O‑哒嗪基、‑NH哒嗪基、‑N(C_(1‑3)烷基)哒嗪基、N(CO₂C(CH₃)₃)哒嗪基、N(COCH₃)哒嗪基、‑O‑吡嗪基、‑NH吡嗪基、‑N(C_(1‑3)烷基)吡嗪基、N(CO₂C(CH₃)₃)吡嗪基或N(COCH₃)吡嗪基；其中这些基团的所述嘧啶基部分、这些基团的哒嗪基部分或这些基团的吡嗪基部分任选地被Cl、F、CH₃、SCH₃、OC_(1‑4)烷基、‑CN、CONH₂、SO₂NH₂或SO₂CH₃取代；并且其中这些基团的所述苯基部分或这些基团的所述吡啶基部分任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF₃、SO₂C_(1‑4)烷基、CF₃、CHF₂、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C_(1‑4)烷基、C_(3‑4)环烷基、OC_(1‑4)烷基、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NHCH₃、SO₂N(CH₃)₂、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂、Cl、F、‑CN、CO₂H、OH、CH₂OH、NHCOC_(1‑2)烷基、COC_(1‑2)烷基、SCH₃、CO₂C_(1‑4)烷基、NH₂、NHC_(1‑2)烷基和OCH₂CF₃；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地进一步被CH₃取代；或者R⁶为–CH₂R^6’，其中R^6’为吡啶基、苯基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH₃、SCH₃、OC_(1‑4)烷基、‑CN、CONH₂、SO₂NH₂或SO₂CH₃取代；并且其中所述吡啶基或苯基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自OCF₃、SO₂C_(1‑4)烷基、CF₃、CHF₂、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C_(1‑4)烷基、C_(3‑4)环烷基、OC_(1‑4)烷基、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NHCH₃、SO₂N(CH₃)₂、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂、Cl、F、‑CN、CO₂H、OH、CH₂OH、NHCOC_(1‑2)烷基、COC_(1‑2)烷基、SCH₃、CO₂C_(1‑4)烷基、NH₂、NHC_(1‑2)烷基和OCH₂CF₃；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地进一步被CH₃取代；R⁷为H、Cl、‑CN、C_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂CH₂OC_(1‑4)烷基、CF₃、SCH₃、C_(1‑4)烷基NA¹A²、CH₂OC_(2‑3)烷基NA¹A²、NA¹A²、C(O)NA¹A²、CH₂NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、CH₂N(CH₃)C_(2‑3)烷基NA¹A²、NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、N(CH₃)C_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(1‑4)烷基、OCH₂‑(1‑甲基)‑咪唑‑2‑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH₃、CF₃和OCH₃；A¹为H或C_(1‑4)烷基；A²为H、C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OH、C(O)C_(1‑4)烷基或OC_(1‑4)烷基；或者A¹和A²可与它们连接的氮一起形成选自以下结构的环：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、,、、、、、和；R_a为H、OC_(1‑4)烷基、CH₂OH、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH₂、CH₃、F、CF₃、SO₂CH₃或OH；R_b为H、CO₂C(CH₃)₃、C_(1‑4)烷基、C(O)C_(1‑4)烷基、SO₂C_(1‑4)烷基、CH₂CH₂CF₃、CH₂CF₃、CH₂‑环丙基、苯基、CH₂‑苯基或C_(3‑6)环烷基；R⁸为H、C_(1‑3)烷基、OC_(1‑3)烷基、CF₃、NH₂、NHCH₃、‑CN或F；R⁹为H或F。