己脒定的合成方法

摘要

本发明公开了一种己脒定合成方法，己脒定是生产抗菌药物己脒定盐(如二盐酸盐和二羟乙基磺酸盐)的关键原料，其合成方法是，第一步由对‑氰基苯酚与1,6‑二溴己烷在氢氧化钠的乙醇水溶液中反应，制得1,6‑(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)；第二步是中间体Ⅰ在三氟乙酸或甲基磺酸催化下于乙醇‑甲苯中进行醇解，制得1,6‑(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)；第三步是中间体Ⅱ在甲醇‑氨溶液中发生氨解制得己脒定。三步合成总收率72％以上，产物经核磁鉴定为预想结构产品。该发明可适用于大规模工业生产。

主权项

一种己脒定的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：第一步，向氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对氰基苯酚的乙醇溶液；滴加完毕后缓慢升温至80‑85℃回流2～3h，冷却至室温；滴加1,6‑二溴己烷，滴加完毕后再次升温至80‑85℃回流8～10h；冷却至0℃，搅拌2～3h后，抽滤，得白色固体的中间体Ⅰ，即1,6‑(对氰基苯基)己二醚；将所得中间体Ⅰ湿品加入到4‑5倍质量的乙醇中，搅拌加热至回流，打浆约2h，降温至50℃过滤，将所得固体干燥，得中间体Ⅰ精品；其中，氢氧化钠与对氰基苯酚摩尔比为1:1；氰基苯酚与1,6‑二溴己烷的摩尔比为(2～2.2)：1；第二步，将中间体Ⅰ精品、乙醇和甲苯加入到反应器中，搅拌溶解，于10℃以下缓慢加入占反应体系总质量3‑10％的有机酸催化剂，随后升温于30‑50℃反应，当TLC检测中间体Ⅰ原料消失时，完全反应至结束，过滤，干燥，得中间体Ⅱ，即1,6‑(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品；其中，中间体Ⅰ：乙醇：甲苯＝1g：(5‑6)ml：(18‑19)ml；第三步，将甲醇、饱和氨的甲醇溶液、1,6‑(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品加入到反应器中，搅拌反应，由室温2‑3h内升温至45‑50℃，保温充分反应；反应结束后体系为透明溶液，减压浓缩回收甲醇，得固体，干燥，得目标物4‑(6‑(4‑甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒；其中，中间体Ⅱ：甲醇：饱和氨的甲醇溶液＝1g：7ml：(21‑22)ml；所述的有机酸催化剂是三氟乙酸或甲基磺酸。