普拉曲沙降解杂质及其制备方法

摘要

本发明涉及普拉曲沙降解杂质及其制备方法。具体而言，该普拉曲沙降解杂质为如下式（I）所示的N‑[4‑[1‑[(2‑氨基‑4‑羟基‑6‑蝶啶基)甲基]‑3‑丁炔‑1‑基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸。其合成通过将4‑[1‑[(2,4‑二氨基‑6‑蝶啶基)甲基]‑3‑丁炔‑1‑基]苯甲酸化合物经取代、缩合、水解得到目标化合物。该方法首次通过化学合成得到式（I）化合物，且可以高效、快速分离得到目标化合物。

主权项

式(I)所示普拉曲沙杂质N‑[4‑[1‑[(2‑氨基‑4‑羟基‑6‑蝶啶基)甲基]‑3‑丁炔‑1‑基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸的制备方法，其特征在于，由化合物(II)4‑[1‑[(2,4‑二氨基‑6‑蝶啶基)甲基]‑3‑丁炔‑1‑基]苯甲酸经取代、缩合、水解后得到目标产物，具体包括如下步骤：(1)取代：将化合物(II)、碱、有机溶剂及水加入反应瓶中，控温反应，监测反应完毕，加入异丙醇，冰乙酸调pH至5～6，析出固体，干燥得化合物(III)；(2)缩合：将化合物(III)、L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐、三乙胺、缩合剂及有机溶剂加入反应瓶中，反应完毕后，将反应液冲入水中，析出固体，过滤、干燥后柱层析得化合物(IV)；(3)水解：将化合物(IV)溶于有机溶剂及水的混合溶剂中，加入碱，升温反应，监测反应完毕，过滤，冰乙酸调pH至5～6，析出固体，干燥得目标产物；所述步骤(1)中控温为60～65℃，所述碱为氢氧化钠，所述有机溶剂为DMSO；所述步骤(2)的缩合剂选自EDC/HOBt或BOP试剂，所述有机溶剂选自DMSO、DMA或NMP；所述步骤(3)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化锂。