大环胰岛素降解酶(IDE)抑制剂及其用途

摘要

本发明涉及特异性抑制胰岛素降解酶(IDE)的大环化合物。本发明还涉及大环IDE抑制剂的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药。本发明还涉及其药物组合物。本发明还涉及体内和体外使用IDE抑制剂和包含IDE抑制剂的药物组合物的方法，例如，在表现为IDE活性异常、胰岛素信号受损或胰岛素抵抗受试者，比如，患有糖尿病受试者中抑制IDE的方法。

主权项

式(V)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。其中，为C‑C单键或双键，当为C‑C双键时，表示相邻的C‑C双键为顺式或反式构型；R₁为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；‑OR_A；‑N(R_A)₂；‑SR_A；＝O；‑CN；‑NO₂；‑SCN；‑SOR_A；或‑SO₂R_A；其中各个上述R_A独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R₂为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；‑OR_B；‑N(R_B)₂；‑SR_B；＝O；‑CN；‑NO₂；‑SCN；‑SOR_B；或‑SO₂R_B；其中各个上述R_B独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R₅为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的氨基；‑C(＝O)‑N(R_J)₂；‑C(＝O)‑OR_J；或‑C(＝O)‑SR_J，或CH₂‑C(＝O)N(R_J)₂，其中各个上述R_J独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个R_D结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R⁴进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂。各个上述R_E、R_F、R_G、R_H和R_I独立地选自氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；n为0或1到10的整数，包括本数；和m为1到5的整数，包括本数。