替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法

摘要

本发明公开了替格瑞洛中间体(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺的制备方法，属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，它是以丁二酸酐经醇解得丁二酸单甲酯，丁二酸单甲酯酰氯化反应得化合物丁二酸单甲酯酰氯与邻二氟苯经傅克反应得化合物4‑酮‑4‑（3,4‑二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再经不对称还原反应、环合反应、Hoffman降解得产物(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺。该合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操作安全简便、对环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利于大规模化生产。

主权项

替格瑞洛中间体(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：丁二酸酐(Ⅰ)通过醇解反应得到化合物丁二酸单甲酯(Ⅱ)；所述化合物(Ⅱ)通过酰氯化反应后得化合物丁二酸单甲酯酰氯(Ⅲ)；所述化合物(Ⅲ)与邻二氟苯经傅克反应得化合物4‑酮‑4‑(3,4‑二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)；所述化合物(Ⅳ)在还原剂硼烷二甲硫醚的作用下生成化合物(1S)‑4‑羟基‑4‑(3,4‑二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅴ)；所述化合物(Ⅴ)与三丁基磷、偶氮二羧酸二异丙酯发生环合反应生成化合物(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙甲酸甲酯(Ⅵ)；所述化合物(Ⅵ)与氨水反应合成化合物(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙甲酰胺(VII)；所述化合物(VII)经Hoffman降解反应得替格瑞洛中间体(1R,2S)‑2‑(2,3‑二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)；合成路线如下：其中，所述醇解反应中的醇为甲醇；所述丁二酸酐(Ⅰ)与邻二氟苯的投料摩尔比为1:0.31～0.95；所述酰氯化反应的溶剂为二氯甲烷，氯酰剂为二氯亚砜，且化合物丁二酸单甲酯(Ⅱ)与二氯亚砜的投料摩尔比1:1.1；所述傅克反应的催化剂为三氯化铝，且邻二氟苯与三氯化铝的投料摩尔比为1:1.1；所述醇解反应的温度为64～119℃，反应时间为3～4h；所述酰氯化反应的温度为38～42℃，反应时间为5～7h；所述傅克反应的温度为22～28℃，反应时间为18～22h。