一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

摘要

本发明涉及制备前列环素衍生物的改良方法。一种实施方式提供通过曲前列素的盐将苯并茚三元醇转化为曲前列素的改良方法并且提供纯化曲前列素的改良方法。

主权项

一种含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的产品所述产品通过下列方法制备：(a)用烷基化剂烷基化结构II的化合物以生成通式III的化合物，其中w＝1、2或3；Y₁是反式‑CH＝CH‑、顺式‑CH＝CH‑、‑CH₂(CH₂)_m‑或‑C≡C‑；m为1、2或3；R₇是(1)‑C_pH_2p‑CH₃，其中p是选自1至5的整数，所述整数的范围包括1和5，(2)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、(C₁‑C₃)烷基或(C₁‑C₃)烷氧基任选地取代的苯氧基，条件是不超过两个取代基是非烷基，条件是仅当R₃和R₄是氢或甲基，R₃和R₄相同或不同时，R₇是苯氧基或取代苯氧基，(3)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、(C₁‑C₃)烷基或(C₁‑C₃)烷氧基在芳香环上任选地取代的苯基、苄基、苯基乙基或苯基丙基，条件是不超过两个取代基是非烷基，(4)反式‑CH＝CH‑CH₂‑CH₃.(5)‑(CH₂)₂‑CH(OH)‑CH₃，或(6)‑(CH₂)₃‑CH＝C(CH₃)₂；合并在一起的‑C(L₁)‑R₇为(1)由1个至3个(C₁‑C₅)烷基任选地取代的(C₄‑C₇)环烷基；(2)2‑(2‑呋喃基)乙基，(3)2‑(3‑噻嗯基)乙氧基，或(4)3‑噻嗯氧基甲基；M₁是α‑OH：β‑R₅或α‑R₅：β‑OH或α‑OR₁：β‑R₅或α‑R₅：β‑OR₂，其中，R₅是氢或甲基，R₂是醇保护基团，并且L₁是α‑R₃：β‑R₄、α‑R₄：β‑R₃或α‑R₃：β‑R₄和α‑R₄：β‑R₃的混合物，其中，R₃和R₄是氢、甲基或氟，R₃和R₄相同或不同，条件是仅当R₃和R₄中的一个是氢或氟时，R₃和R₄中另一个是氟，(b)用碱水解(a)步骤的通式III的产物，(c)使未分离的(b)步骤的产物与碱B接触以形成通式I_s的盐，(d)可选地，使(c)步骤所述盐与酸反应以形成通式I的化合物。