具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途

摘要

本发明涉及由通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”表示的带正电荷的非甾体抗炎药的前药。该通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”表示的化合物可由非甾体抗炎药的金属盐或有机碱盐与适当的卤化物反应制备。该前药中的带正电的氨基大大提高了药物在水中的溶解度，还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高，从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜以为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基分离，前药将完全进入生物膜中。

主权项

结构式2b所表示的化合物：其中，R代表支链或直链的‑(CH₂)_n‑，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，在‑(CH₂)_n‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₁代表支链或直链的‑(CH₂)_a‑、其中，a＝0、1、2、3、4、5或6，在‑(CH₂)_a‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₂代表支链或直链的‑(CH₂)_b‑，其中，b＝0、1、2、3、4、5或6，在‑(CH₂)_b‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₄代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₅代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₇R₆替代；R₆代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₇R₅替代；R₇代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₅替代；X代表没有原子、O、NR₆或S；HA代表没有酸、HCl、HB_r、HF、HI、HOAc、或柠檬酸，所有R、R₁、R₂或‑(CH₂)_n‑基团可选地是支链或直链，可选地含有Cl、Br、F、或I；所有R、R₁、R₂、R₈或‑(CH₂)_n‑基团可选地有手性或没有手性，如果有手性基团，可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物；Ary‑代表，其中，R_x代表H，CH₃，CH₃O，HO，CH₃CH₂，CF₃，CHF₂，CH₂F，Cl，F，Br；X₁代表CH₂，S，O，NH或CO；X₃代表O，S或NR₈；R₈代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；Y，Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，Y₅或Y₆各自独立代表H，HO，R_yCOO，HS，NO₂，CN，CH₃COS，NH₂，R_yCONH，CH₃，CH₃CH₂，C₃H₇，C₄H₉，CH₃O，CH₃CH₂O，C₃H₇O，Cl，F，Br，I，CH₃S，CHF₂O，CF₃O，CF₃CF₂O，C₃F₇O，CF₃，CF₃CF₂，C₃F₇，C₄F₉，R_ySO₂，R_ySO，CH₃CO，或者CH₃CH₂CO；R_y代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；任何Ary‑可选地有手性或没有手性；如果Ary‑有手性，其可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。