具有抗疼痛的多重模式活性的哌嗪衍生物

摘要

本发明涉及针对西格玛(σ)受体及μ‑阿片样物质受体具有双重药理学活性的化合物，且更具体地，涉及具有这种药理学活性的哌嗪化合物，涉及制备这类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们在治疗中，特别地用于治疗疼痛的用途。

主权项

一种通式(I)的化合物，其中m是1或2；V¹、V²及V³中的一种选自氮或碳，而另外两种是碳；R¹是羟基、‑NR⁶R⁷、‑NR⁶S(O)₂R⁷、‑NR⁶COR⁷、‑NR⁶CONR⁷R⁸、‑SR⁶、‑S(O)₂R⁶、‑S(O)₂NR⁶R⁷、‑CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；R²是氢、卤素、‑NR⁶R⁷、‑SR⁶、‑OR⁶、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或R¹和R²结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式I核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；其中R¹中的所述芳基或杂环基和/或R²中的所述环烷基、芳基或杂环基、或由R¹和R²形成的所述环或如果取代的话，与其缩合的环被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、COOH、R_z、O‑R_z、S‑R_z、‑C(O)‑R_z、‑C(O)‑O‑R_z、NR_xR_y；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R²中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC_1‑4烷基；其中R_z选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基、未取代的C_2‑6烯基、未取代的C_2‑6炔基；R_x和R_y独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基；R⁵是氢、羟基或CH₃；R⁶、R⁷和R⁸彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；其中如果取代的话，R⁶中、R⁷中和/或R⁸中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、COOH、R_z、O‑R_z、S‑R_z、‑C(O)‑R_z、‑C(O)‑O‑R_z、NR_xR_y；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R⁶中、R⁷中和/或R⁸中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC_1‑4烷基；其中R_z选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基、未取代的C_2‑6烯基、未取代的C_2‑6炔基；R_x和R_y独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基；且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W‑X‑Y‑Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环，其在W、X、Y或Z中的一种上被取代；其中n是0或1；R³是取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；其中如果取代的话，R³中和/或R⁴中的所述环烷基、芳基或杂环基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、COOH、R_z、O‑R_z、S‑R_z、‑C(O)‑R_z、‑C(O)‑O‑R_z、NR_xR_y；取代或未取代的芳基或烷基‑芳基；取代或未取代的环烷基或烷基‑环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基‑杂环基；其中如果取代的话，R³中和/或R⁴中的所述烷基、烯基或炔基被选自以下各项的一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH、‑C(O)OH、或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的‑OC_1‑4烷基；其中R_z选自饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基、未取代的C_2‑6烯基、未取代的C_2‑6炔基；R_x和R_y独立地是H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1‑6烷基；且其中选自可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，中至少两种的混合物、或它们相应的盐的形式；使用以下限制条件：‑限制条件是：如果V¹、V²和V³是碳且W、X、Y或Z中的一种是则R²不能够是在间位的‑OCH₃；‑限制条件是：如果V¹、V²和V³是碳，n是0且R³是‑CH₃或‑C₂H₅，则R¹和R²均不能够是在间位的‑NH₂，或它们相应的溶剂化物。