一种抗菌药物的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备抗菌药物替比培南酯的方法。本发明以(4R，5R，6S)‑3‑((二苯氧磷羰基)氧基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑羰基‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄酯(6‑MAP(I))为原料，在碱存在下与1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑巯基吖丁叮盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)在催化氢化条件下脱去保护基得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸(IV)，(IV)在碱存在下与特戊酸氯甲酯和碘化钠或碘化钾反应得到替比培南酯(V)。本发明所选用的起始原料廉价易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

主权项

一种抗菌药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，在干燥的三口瓶中加入6‑MAP 148.60g，3‑巯基吖丁啶盐酸盐60.70g和乙腈1000ml，室温搅拌10min，之后冷却至‑20℃，再缓慢加入DIPEA 71.30g，在同温度下反应10h，反应体系中加入水600ml，升温至10℃后搅拌30min，过滤，过滤所得固体用体积比1∶1的乙腈/水混合溶液300ml洗涤，异丙醇300ml洗涤，真空干燥，得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖叮啶基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄基酯；第二步，在干燥的氢化反应釜中加入(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖叮啶基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄基酯9.33g，NaHCO₃ 0.76g，10％的Pd/C催化剂4.00g，正丁醇100ml和水125ml，在400KPa～500KPa氢气压力下，20℃反应7h，过滤催化剂，滤液用1.0mol/L的稀盐酸溶液调节pH值到5.6，分液，水相减压浓缩至约40ml，缓慢的加入到冰水浴冷却的丙酮中800ml，同温度下搅拌3h，过滤得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖叮啶基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸；第三步，取特戊酸氯甲酯3.01g和KI 3.32g溶于DMF 30ml中，60℃反应3h，冷却至‑10℃，加入(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖叮啶基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸3.84g，DIPEA 2.58g和三乙基苄基碘化铵3.19g，同温度反应8h，升温至5℃，往反应体系里面加乙酸乙酯50ml和水30ml，再缓慢加入1.0mol/L的柠檬酸溶液调节pH值到4.0，分液，水相缓慢加入KHCO₃调节pH值到7.6，所得溶液用乙酸乙酯160ml萃取，分液，有机相用饱和NaCl溶液160ml洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体溶于乙酸乙酯12ml，冷却于0℃结晶，固体过滤，真空干燥得到白色晶体替比培南酯。