一种制备美普他酚杂质E的方法

摘要

本发明一种制备美普他酚杂质E的方法，属于化学药物制备技术领域。包括以下步骤：(1)、氯苯甲醚与N‑甲基己内酰胺反应，得化合物I；(2)、化合物I与碘乙烷反应，得化合物II；(3)、溴化硼与化合物II反应，得化合物III；(4)、化合物III与溴丁烷反应，得化合物IV；(5)、化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加入H₂O于反应液中；后添加MgSO₄搅拌，过滤，减压蒸馏，纯化，得化合物V。本发明具有以下优点：首次合成MPTF‑E为美普他酚提供了合格的杂质E对照品；采用的试剂为常用溶剂，易得；处理使用乙酸乙酯、石油醚等安全溶剂，低毒；工艺简单易操作，能耗少，且稳定性高，纯度高。

主权项

一种制备美普他酚杂质E的方法，包括下述步骤：(1)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6‑四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将含有N‑甲基己内酰胺的无水THF加入到上述反应液中，搅拌，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，混合搅拌后加入氯苯甲醚，反应后将冰水加入到反应液中，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到淡黄色固体即化合物I；(2)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6‑四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将化合物I加入上述反应液中，搅拌；再加入碘乙烷，反应完后加入冰水，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到黄色油状物即化合物II；(3)、将含溴化硼的二氯甲烷溶液加入到溶解有化合物II的无水二氯甲烷溶液中，反应后用饱和NaHCO₃调节pH，混合溶液经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到白色固体即化合物III；(4)、将化合物III加于DMF，再加入K₂CO₃和溴丁烷，反应6h，加入H₂O后用乙酸乙酯萃取，洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到黄色油状物即化合物IV；(5)、将化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加入H₂O于反应液中；后添加MgSO₄搅拌，过滤，纯化，最终得到无色透明液体即化合物V。