| 摘要 |
本发明公开了一种艾乐替尼的合成方法。该方法将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮先后与正丁基锂和有机硼试剂进行硼酸化反应，将得到的3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸与溴乙烷进行催化偶联反应；将得到的6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂进行溴化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼进行环化反应；将得到的9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌进行氧化反应，得到成品艾乐替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。 |
| 主权项 |
一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸，再将3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(2)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(3)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(4)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮。(5)制备9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(6)制备艾乐替尼：9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。 |
