制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法

摘要

本发明涉及通过包括氟交换、胺化、卤素交换、卤化和过渡金属辅助偶联的一系列步骤，由4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯便利地制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。

主权项

制备式I的4‑氨基‑5‑氟‑3‑卤代‑6‑(取代的)‑吡啶‑2‑甲酸酯的方法，所述式I为：其中W表示Cl、Br或者I；R表示C₁‑C₄烷基、环丙基、C₂‑C₄烯基或者苯基，所述苯基取代有1‑4个独立选自以下的取代基：卤素、C₁‑C₄烷基、卤代C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基或者卤代C₁‑C₄烷氧基；和R¹表示C₁‑C₁₂烷基或者总共具有7‑11个碳原子的苯基取代的烷基，其中苯基本身为未取代的或者取代有一个或者多个取代基，所述取代基独立选自卤素、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、卤化C₁‑C₆烷基、卤化C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基硫基、C(O)OC₁‑C₆烷基，或者在两个相邻取代基组合起来的情况下为–O(CH₂)_nO–，其中n＝1或者2，条件是所述取代基立体相容并满足化学键合和应变能的规则；所述方法包括以下步骤：a)用氟离子源氟化式A的4,5,6‑三氯吡啶‑2‑甲酸酯，从而制备式B的4,5,6‑三氟吡啶‑2‑甲酸酯，所述式A为：其中R¹如上面所定义；所述式B为：其中R¹如上面所定义；b)用氨胺化式B的4,5,6‑三氟吡啶‑2‑甲酸酯，从而制备式C的4‑氨基‑5,6‑二氟吡啶‑2‑甲酸酯，所述式C为：其中R¹如上面所定义；c)通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理，用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换式C的4‑氨基‑5,6‑二氟吡啶‑2‑甲酸酯的6‑位的氟取代基，从而制备式D的4‑氨基‑5‑氟‑6‑卤代吡啶‑2‑甲酸酯，所述式D为：其中X表示Cl、Br或者I，以及R¹如上面所定义；d)用卤素源卤化式D的4‑氨基‑5‑氟‑6‑卤代吡啶‑2‑甲酸酯，从而制备式E的4‑氨基‑3,6‑二卤代‑5‑氟吡啶‑2‑甲酸酯，所述式E为：其中W和X独立地表示Cl、Br或者I，以及R¹如上面所定义；和e)在过渡金属催化剂的存在下，使式E的4‑氨基‑3,6‑二卤代‑5‑氟吡啶‑2‑甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式I的4‑氨基‑5‑氟‑3‑卤代‑6‑(取代的)吡啶‑2‑甲酸酯，所述式F为：R‑Met   F，其中R如上面所定义和Met表示Zn‑卤化物、Zn‑R、三‑(C₁‑C₄烷基)锡、铜或者B(OR²)(OR³)，其中R²和R³彼此独立地为氢、C₁‑C₄烷基或者一起形成亚乙基或者亚丙基。