一种游离态依度沙班的制备方法

摘要

一种游离态依度沙班的制备方法，合成路线如下：本发明通过改变加料顺序，减少了传统方法所引起的固化问题，在以往的方法中，先加入起始原料A和三乙胺，而后加入起始原料B，在伴随着升温的过程中，会出现大量固体，极大的影响搅拌均匀度，从而大大降低收率，而采用本方法极大的缓解了这一问题，并提高了收率；在合成所述化合物游离态依度沙班时，先加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液，防止加入饱和碳酸氢钠水溶液过多使产品过快析出而包合杂质，同时有效的避免了基因毒性杂质甲磺酸酯的引入，在杂质完全水解后，再加入第二量饱和碳酸氢钠水溶液以便产品析出完全，此法改进了结晶方式，提高了收率，减少了杂质的生成。

主权项

一种游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体制备步骤如下：1）将原料B悬浮于乙腈中，在10℃±2℃下加入第一量的三乙胺，随后加入原料A，加入第二量的三乙胺，升温至60℃±5℃，在在60℃±5℃搅拌 6‑8小时后降至室温，加入第一量的水淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1‑1.5小时后，加入第二量的水，过滤，所得固体水洗纯化即得中间体1；2）将中间体1溶于乙腈中，在25℃±2℃下加入甲基磺酸，搅拌2‑3小时后，即得中间体2的乙腈溶液，中间体2的乙腈溶液浓度为0.1‑0.11mol/L；3）于0.1‑0.11mol/L中间体2的乙腈溶液中，在10℃±2℃下加入三乙胺，随后加入原料C、1‑羟基苯并三唑和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至25℃±2℃，搅拌14‑17小时后，加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1‑1.5小时后，加入第二量的饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，所得固体水洗纯化即得化合物游离态依度沙班。