一种利托那韦中间体的非均相合成方法及其应用

摘要

本发明公开了一种利托那韦中间体的非均相合成方法及其应用，利用非均相法将L‑缬氨酸甲酯盐酸盐与三光气溶于二氯甲烷中，低温下滴加无机碱液，生成异氰酸酯类化合物，无须分离，一锅内再加入2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑，即可得到N‑((N‑甲基‑N‑((2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基)氨基)甲酰)‑L‑缬氨酸甲酯。本发明实现了利托那韦中间体MTV甲酯的一锅法合成，且所有产品通过打浆和析晶即可纯化，产品纯度大于98％。生产过程污染小，有利于环境，对操作人员的危害小，容易操作，尤其适用于大规模工业生产。

主权项

一种利托那韦中间体的非均相合成方法，其特征在于：将L‑缬氨酸甲酯盐酸盐与三光气溶于二氯甲烷，在氮气保护、5～28℃下向其中逐滴加入无机碱的水溶液；然后在20～40℃保温搅拌0.8～1.2h反应生成异氰酸酯类化合物(S)‑(‑)‑2‑异氰酰基‑3‑甲基丁酸甲酯；然后在20～40℃条件下向其中分批加入2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑，保温反应0.8～1.2h；分液，水相用二氯甲烷萃取后与有机相合并，再用14～16％氯化钠溶液洗涤；分液，有机相干燥，即得N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸甲酯。