四氢呋喃并[3，2-B]吡咯-3-酮中间体

摘要

本发明涉及式Ia、Ib、Ic或Id的化合物其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前体药物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(A)(i)用氧化剂处理其中R⁴⁸为烷基或甲苯磺酰基的式IVa的化合物，得到式Va的化合物；和(ii)将所述式Va的化合物转化为式Ia或Ic的化合物；或(B)(i)用氧化剂处理其中R⁴⁸为烷基或甲苯磺酰基的式IVb的化合物，得到式Vb的化合物；和(ii)将所述式Vb的化合物转化为式Ib或Id的化合物。

主权项

制备式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或它们的药学上可接受的盐的方法，其中：R¹选自H、N₃、NH₂、OH、OR⁶、OMs、OTs、F、Cl、Br、SR⁷、NH‑PG₂和O‑PG₃，其中Ts和Ms分别为甲苯磺酰基和甲磺酰基；R²为H或保护基PG₁；PG₁是氨基甲酸酯保护基，PG₂为氮保护基，PG₁和PG₂各自独立地选自：苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴‑9‑基甲氧基羰基、1‑(联苯‑4‑基)‑1‑甲基乙氧基羰基、α，α‑二甲基‑3，5‑二甲氧基苄基氧基‑羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基‑羰基、烯丙基氧基羰基和三氯乙氧基羰基；PG₃为氧保护基，其选自叔丁基醚、苄基(PhCH₂)醚和4‑MeOPhCH₂；R⁶和R⁷各自独立地为C_1‑6烷基；所述方法包括以下步骤：(A)(i)用氧化剂处理其中R⁴⁸为C_1‑6烷基或甲苯磺酰基或甲磺酰基的式IVa的化合物，得到式Va的化合物，所述氧化剂选自过氧化氢/烷基腈混合物和二氧杂环丙烷类；以及(ii)通过用氢化钠处理，将所述式Va的化合物转化为式VIa的化合物，或者当R²为保护基PG₁时，通过除去保护基PG₁来诱导分子内环化；并且将其中R⁴⁸为C_1‑6烷基的所述式VIa的化合物转化为式Ia或Ic的化合物，或者将其中R⁴⁸为甲苯磺酰基或甲磺酰基的所述式VIa的化合物转化为式Ia、Ib、Ic或Id的化合物；(iii)任选地通过用Dess Martin高碘化物处理将所述式VIa的化合物转化为式VIIa的化合物，并且任选地将所述式VIIa的化合物转化为式Ic的化合物；(iv)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地，通过用一种方法将所述式VIa的化合物转化成式XIIa的化合物，所述方法包括用DMF中的叠氮化钠处理所述式VIa的化合物；(v)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地，通过用一种方法将所述式VIa的化合物转化成式XIIa的化合物，所述方法包括用DMF中的叠氮化钠处理所述式VIa的化合物；并且通过用一种方法将所述式XIIa的化合物转化成式XIIIa的化合物，所述方法包括(a)用三苯膦处理所述式XIIa的化合物；以及(b)用保护基PG₂保护步骤(a)中形成的中间体；并且任选地包括将式XIIIa的化合物转化成式XIVa的化合物的另外的步骤，该步骤包括用二氯甲烷中的Dess Martin高碘化物处理式XIIIa的化合物；(vi)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIa的化合物转化成其中R¹为SR⁷的式Ia的化合物，其包括用硫代(C_1‑6)烷基试剂亲核取代甲苯磺酰氧基；或(vii)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIa的化合物转化成其中R¹为OR⁶的式Ia或Ic的化合物，其包括用(C_1‑6)烷氧基试剂置换甲苯磺酰氧基；或(viii)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIa的化合物转化成其中R¹为F、Cl或Br的式Ia或Ic的化合物，其包括用氟化物、氯化物或溴化物试剂置换甲苯磺酰氧基；或(ix)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地通过用三乙基硼氢化锂处理所述式VIa的化合物，使所述式VIa的化合物转化成式XV的化合物，其中R²为氢或PG₁，或当R²为氢时，用氢化铝锂处理，并且任选地进一步将所述式XV的化合物转化成式XVI的化合物，(B)(i)用氧化剂处理其中R⁴⁸为C_1‑6烷基或甲苯磺酰基或甲磺酰基的式IVb的化合物，得到式Vb的化合物，其中所述氧化剂选自过氧化氢/烷基腈混合物和二氧杂环丙烷类；以及(ii)通过用氢化钠处理，将所述式Vb的化合物转化为式VIb的化合物；或者当R²为保护基PG₁时，通过除去保护基PG₁来诱导分子内环化；并且将其中R⁴⁸为C_1‑6烷基的所述式VIb的化合物转化为式Ib或Id的化合物，或者将其中R⁴⁸为甲苯磺酰基或甲磺酰基的所述式VIb的化合物转化为式Ia、Ib、Ic或Id的化合物；(iii)任选地通过用Dess Martin高碘化物处理将所述式VIb的化合物转化为式VIIb的化合物，并且任选地将所述式VIIb的化合物转化为式Id的化合物；(iv)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地通过用一种方法将所述式VIb的化合物转化成式XIIb的化合物，所述方法包括用DMF中的叠氮化钠处理所述式VIb的化合物；(v)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地通过用一种方法将所述式VIb的化合物转化成式XIIb的化合物，所述方法包括用DMF中的叠氮化钠处理所述式VIb的化合物；并且通过用一种方法将所述式XIIb的化合物转化成式XIIIb的化合物，所述方法包括(a)用三苯膦处理所述式XIIb的化合物；以及(b)用保护基PG₂保护步骤(a)中形成的中间体；并且任选地包括将式XIIIb的化合物转化成式XIVb的化合物的另外的步骤，该步骤包括用二氯甲烷中的Dess Martin高碘化物处理式XIIIb的化合物；(vi)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIb的化合物转化成其中R¹为SR⁷的式Ib或Id的化合物，其包括用硫代(C_1‑6)烷基试剂亲核取代甲苯磺酰氧基；或(vii)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIb的化合物转化成其中R¹为OR⁶的式Ib或Id的化合物，其包括用(C_1‑6)烷氧基试剂置换甲苯磺酰氧基；或(viii)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地将所述式VIb的化合物转化成其中R¹为F、Cl或Br的式Ib或Id的化合物，其包括用氟化物、氯化物或溴化物试剂置换甲苯磺酰氧基；或(ix)当R⁴⁸为甲苯磺酰基时，任选地通过用三乙基硼氢化锂处理式VIb的化合物，使所述式VIb的化合物转化成式XV的化合物，其中R²为氢或PG₁，或当R²为氢时，用氢化铝锂处理，并且任选将所述式XV的化合物转化成式XVI的化合物，