一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法

摘要

本发明涉及达沙替尼的合成领域，尤其涉及一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法，包括：将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪在优化的反应条件下制得达沙替尼粗品，以及将达沙替尼粗品精制成高纯度的达沙替尼无水物。本发明技术方案反应条件温和，简单可行，生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。

主权项

一种达沙替尼无水物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将N‑（2‑氯‑6‑甲基苯基）‑2‑[(6‑氯‑2‑甲基‑4‑嘧啶基)氨基]‑5‑噻唑甲酰(式I 化合物)投入DMF 和N‑甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，加入碘化钾催化剂，再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种，升温至60‑65℃，搅拌0.5h；其中，碘化钾与式I 化合物的摩尔比为0.1:1，以体积L/重量Kg计，DMF 体积是式I 化合物重量的3‑4 倍，N‑甲基吡咯烷酮体积是式I 化合物重量的1 倍；碳酸钾与式I 化合物的摩尔比为1.1：1，所述的碳酸钠与式I 化合物的摩尔比为1.2：1，三乙胺与式I 化合物的摩尔比为1.3：1；（2）缓慢滴加N‑羟乙基哌嗪（式II 化合物）的DMF 溶液，1h 滴完，保温反应6‑7.5h，HPLC高效液相法检测反应进程；其中，N‑羟乙基哌嗪与式I 化合物的摩尔比为2:1；（3）反应完毕，趁热过滤反应液，降温至40‑45℃；（4）向反应液中加入体积比为2:1的乙醇/水混合溶剂，降温至5‑10℃，搅拌析晶2h；其中，乙醇/水混合溶剂体积是步骤1 中DMF 和N‑甲基吡咯烷酮混合溶剂体积的1‑1.5 倍；（5）抽滤所得固体，滤饼用体积比为2:1的乙醇/水混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品；（6）将达沙替尼含水粗品精制为达沙替尼无水物。