作为RORC 调节剂用于治疗自身免疫性疾病的5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉衍生物

摘要

式(I)的化合物：或其可药用盐，其中X、Ar¹、R、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

主权项

式I的化合物或其可药用盐，其中：X是：价键；‑C_1‑6亚烷基‑；‑NR^a‑；‑NR^a‑C_1‑6亚烷基；‑C_1‑6亚烷基‑NR^a‑；‑O‑；‑O‑C_1‑6亚烷基‑；‑C_1‑6亚烷基‑O‑；或‑C_1‑6亚烷基‑O‑C_1‑6亚烷基‑；R¹是：氢；C_1‑6烷基；或卤代‑C_1‑6烷基；R²是：氢；C_1‑6烷基；氧代；或卤代‑C_1‑6烷基；R³是：氢；C_1‑6烷基；卤素；羟基；C_1‑6烷氧基；‑‑O‑C(O)‑R^e；‑CN；羧基；氧代；或＝CH₂；其中的C_1‑6烷基部分各自可以是未被取代的或被卤素取代一次或多次；或者R²和R³与它们所连接的原子一起可以形成双键；R⁴是：C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；卤素；羟基；羟基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；氰基；氰基‑C_1‑6烷基；氨基磺酰基C_1‑6烷基；‑(CR^fR^g)_m‑NR^hRⁱ；‑(CR^fR^g)_m‑C(O)‑NR^jR^k；‑(CR^fR^g)_m‑C(O)‑R^m；‑(CR^fR^g)_m‑NR^p‑C(O)‑Rⁿ；‑(CR^fR^g)_m‑O‑C(O)‑Rⁿ；选自哒嗪‑2‑基、1‑甲基吡啶‑2‑酮‑6‑基、吡啶‑2‑基和吡啶‑3‑基的6元杂芳基；选自唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和吡唑基的5元杂芳基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、羟基‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基、氧代、C_3‑6环烷基、卤代‑C_1‑6烷基、氨基、N‑C_1‑6烷基‑氨基、N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基、氨基‑C_1‑6烷基、氰基‑C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基羰基取代一次或多次；杂芳基‑CH₂‑，其中的杂芳基部分选自吡唑基和二唑基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、羟基‑C_1‑6烷基、卤代‑C_1‑6烷基、羟基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基、氨基‑C_1‑6烷基或氧代取代一次或多次；杂芳基氧基‑CH₂‑，其中的杂芳基部分选自二唑基、吡啶基和吡嗪基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、羟基‑C_1‑6烷基、卤代‑C_1‑6烷基、羟基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基、氨基‑C_1‑6烷基或氧代取代一次或多次；苯基‑C_1‑6烷氧基‑CH₂‑，其中的苯基部分可以是未被取代的或被C_1‑6烷氧基‑羰基、羧基或氨基羰基取代一次或多次；选自吡咯烷基、咪唑烷基、唑烷基和1,1‑二氧代异噻唑烷基的杂环基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基或氧代取代一次或多次；或杂环基‑CH₂‑，其中的杂环基部分选自咪唑烷基、吗啉‑4‑基和氮杂环丁烷基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、氧代、吗啉基乙基或氰基取代一次或多次；m是0‑2；R⁵是C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或被卤素取代一次或多次；R⁶是C_1‑6烷基，其可以是未被取代的或被卤素或C_1‑6烷基羰基氧基取代一次或多次；或者R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起可以形成3‑7元碳环，其可以是未被取代的或被R^x取代一次或多次，且其中环原子可以被选自O、N和S的杂原子替代；R⁷是：氢；C_1‑6烷基；卤素；或卤代‑C_1‑6烷基；Ar¹是：芳基；或选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和噻吩基的杂芳基；其中的芳基和杂芳基各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基或卤素取代一次或多次；R^e是：C_1‑6烷基；或C_1‑6烷氧基；其各自可以是未被取代的或被卤素取代一次或多次；R^f和R^g各自独立地是：氢；或C_1‑6烷基；R^h是：氢；C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；氨基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷基‑氨基‑C_1‑6烷基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基‑C_1‑6烷基；或卤代‑C_1‑6烷基；Rⁱ是：C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷基磺酰基；C_1‑6烷基羰基；羟基‑C_1‑6烷氧基；氨基羰基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基‑羰基；氰基‑C_1‑6烷基；氧杂环丁烷基；C_1‑6烷基磺酰基；卤代‑C_1‑6烷基磺酰基；或选自二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、羟基‑C_1‑6烷基、氧代或卤代‑C_1‑6烷基取代一次或多次；R^j是：氢；C_1‑6烷基；或苄基R^k是：氢；C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；氰基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷氧基；C_1‑6烷氧基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；选自二唑基或吡啶基的杂芳基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、氰基、C_1‑6烷基磺酰基或卤素取代一次或多次；苯基，其可以是未被取代的或被C_1‑6烷基磺酰基取代一次或多次；或苄基，其苯基部分可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、卤素取代一次或多次；或者R^j和R^k与它们所连接的原子一起可以形成4‑7元杂环基，其选自：氮杂环丁烷基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂二环[3.1.0]己烷基，哌啶基，哌嗪基，2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑5‑基，3‑氮杂二环[3.1.0]己烷基，2‑氮杂二环[2.1.1]己烷基，四氢‑1H‑呋喃并[3,4‑c]吡咯基，2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛烷基，5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷基，2‑氮杂二环[3.1.0]己烷基，2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷基，或8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷基，其各自可以是未被取代的或被以下基团取代一次或多次：C_1‑6烷基，卤素，氨基，N‑C_1‑6烷基‑氨基，N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基，羟基，C_1‑6烷氧基‑羰基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基磺酰基，羟基‑C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基，卤代‑C_1‑6烷基，氰基，氰基‑C_1‑6烷基，氨基‑羰基，N‑C_1‑6烷基‑氨基‑羰基，N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基‑羰基，C_1‑6烷基‑羰基‑氨基，C_1‑6烷氧基‑羰基‑氨基，C_1‑6烷氧基‑羰基‑氨基‑C_1‑6烷基，苄基氧基，吡咯烷基，其可以是未被取代的或被C_1‑6烷基或卤素取代一次或多次；或选自吡唑基、嘧啶基的杂芳基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、氧代或卤素取代一次或多次；R^m是：氢；C_1‑6烷基；氰基‑C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基氨基‑C_1‑6烷基；选自吡啶基、吲哚基和二氢吲哚基的杂芳基；其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、卤素、氰基、卤代‑C_1‑6烷基或C_1‑6烷基‑磺酰基取代一次或多次；苯基，其可以是未被取代的或被C_1‑6烷基取代一次或多次；苯基‑C_1‑6烷基，其中其苯基部分可以是未被取代的或被C_1‑6烷基取代一次或多次；或选自氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基的杂环基，其各自可以是未被取代的或被C_1‑6烷基、卤素、氰基或卤代‑C_1‑6烷基取代一次或多次；Rⁿ是：氢；C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷氧基；C_3‑6环烷基；C_3‑6环烷基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基；C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；氨基；N‑C_1‑6烷基‑氨基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基；氨基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷基‑氨基‑C_1‑6烷基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基‑C_1‑6烷基；氨基‑羰基‑C_1‑6烷基；N‑C_1‑6烷基‑氨基‑羰基‑C_1‑6烷基；N,N‑二‑C_1‑6烷基‑氨基‑羰基‑C_1‑6烷基；氨基‑羰基‑氨基‑C_1‑6烷基；5‑甲基异唑‑3‑基；氰基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷基磺酰基；C_1‑6烷基羰基‑氨基‑C_1‑6烷基；或C_1‑6烷基磺酰基‑C_1‑6烷基；且R^p是：氢；C_1‑6烷基；卤代‑C_1‑6烷基；羟基‑C_1‑6烷基；C_1‑6烷氧基羰基‑C_1‑6烷基；或氰基‑C_1‑6烷基；条件是当X是价键、R¹、R²和R³是氢且R⁴是C_1‑6烷基时，Ar¹是2,6‑二卤代苯基。